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慢性胰腺炎

chronic pancreatitis,CP

文献评审 2024-09-13·最新修订 2024-10-24

徐建威审核专家
胰腺外科山东大学齐鲁医学院
张福奎审核专家
消化内科南京医科大学附属明基医院
陈辉审核专家
消化内科空军军医大学西京医院

基础知识

定义

慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）是一种由遗传、环境等因素引起的胰腺组织进行性慢性炎症性疾病¹，其病理特征为胰腺腺泡萎缩、破坏和间质纤维化。临床以反复发作的上腹部疼痛和胰腺内、外分泌功能不全为主要表现，可伴有胰管结石、胰腺实质钙化、胰管狭窄、胰管不规则扩张、胰腺假性囊肿形成等。

病因/危险因素

慢性胰腺炎致病因素多样，由遗传、环境和（或）其他致病因素共同引起。CP 的病因可根据 TIGAR-O 系统进行分类，并已在多项研究中证实其可行性²。TIGAR-O 系统，即毒物代谢性（toxic-Metabolic，T）、特发性（idiopathic，I）、遗传性（genetic，G）、自身免疫性（autoimmune，A）、复发性急性胰腺炎（recurrent acute pancreatitis，RAP）或重型急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）（R）、梗阻性（obstructive，O），目前 TIGAR-O 系统更新至第二版 TIGAR-O_V2³，可用于早期风险及病因的分类。

表 1 TIGAR-O_V2 表

T：毒性代谢性	I：特发性	G：遗传性	A：自身免疫性/类固醇反应性胰腺炎	R：复发性急性胰腺炎和重型急性胰腺炎	O：梗阻性
酒精相关（易感性和/或进展）每天饮酒 0-1 杯，包括戒酒喝偶尔饮酒者每天喝 1-2 杯每天喝 3-4 杯每天喝 5 杯及以上	早发型（＜35 岁）	疑似；无可用的基因分型或有限的基因分型	自身免疫性胰腺炎 I 型-IgG4 相关仅胰腺与其他器官相关（IgG4 相关疾病）	急性胰腺炎（单次发作，如有，记录单次发作日期） AP（无持续性多器官衰竭和＜30% 胰腺坏死） AP（无持续性多器官衰竭和＞30% 胰腺坏死） SAP（持续性多器官衰竭和＜30% 胰腺坏死） SAP（持续性多器官衰竭和≥30% 胰腺坏死） AP 病因-胰腺外（不包含酒精性、HTG、高钙血症、遗传）胆源性胰腺炎 ERCP 后创伤性缺血性（急性，如术后、低血压）感染：病毒，其他（非继发性感染）未确定	胰腺分裂
	晚发型（≥35 岁）	常染色体显性遗传			壶腹狭窄
	纤维钙化性或热带性胰腺炎	常染色体隐性遗传			主胰管结石
		复杂遗传			胰腺广泛钙化
		修饰基因	自身免疫性胰腺炎 II 型仅胰腺伴克罗恩病伴溃疡性结肠炎与其他器官相关		主胰管狭窄
吸烟（如果是，记录吸烟量和年）不吸烟（一生吸烟量＜100 支）过去吸烟目前吸烟其他（雪茄、烟斗、大麻等）		高甘油三酯血症综合征（致病基因）			局部肿块胰腺导管腺癌主导管内状粘液性肿瘤其他肿瘤
		罕见的非肿瘤性胰腺基因变异相关综合征


高钙血症（总钙＞12 mg/dL 或 3 mmol/L）甲状旁腺功能亢进家族性低尿钙性高钙血症（有家族史）其他（甲状旁腺肿瘤、多发性内分泌肿瘤 1 型或 2a 型）、其他癌症（如多发性骨髓瘤等）			自身免疫性胰腺炎-未分型

				复发性急性胰腺炎（如有，记录发作次数、频率及日期）
高甘油三酯血症高甘油三酯血症风险（空腹＞300 mg/dL；非空腹＞500 mg/dL）高甘油三酯血症性急性胰腺炎；病史（72 h 内＞500 mg/dL）家族性高甘油三酯血症（有家族史）
药物
毒素慢性肾脏病（CKD）5 期：终末期肾病无需透析透析肾脏移植氧化应激相关因素放化疗血管功能不全其他其他毒素
代谢糖尿病（如有，提供诊断日期）饮食控制药物控制需要胰岛素控制（≥10 U/d 或≥0.1 U/kg/d）饮食（红肉；素食者；纯素食者）肥胖（BMI＞30 kg/m2）内脏脂肪其他

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BMI：体质指数；AP：急性胰腺炎；SAP：重型急性胰腺炎；HTG：高甘油三酯血症；ERCP：经内镜逆行胆胰管造影

毒物代谢性

酒精

研究表明，酒精性胰腺炎的饮酒阈值可能为 4-5 杯/天，且随着饮酒量的增加，饮酒模式和持续时间的增加，风险会增加^4-6。

首次 AP 发作后，继续饮酒会以剂量依赖性方式增加 RAP 的风险、进展为 CP 的速度以及糖尿病和其他并发症的发展 ^7-9。

不到 5% 的大量饮酒者发生慢性胰腺炎，提示其他重要协同因素参与发病¹⁰。潜在协同因素包括饮食、基础遗传背景、血统（如非洲血统）或种族、酒精类型或摄入方式、合并吸烟。吸烟似乎是其中最有力的协同因素^5,11-13。

吸烟

吸烟约占慢性胰腺炎归因风险的 25%，以剂量依赖性方式与酒精协同损伤胰腺¹¹。目前吸烟者的风险高于既往吸烟者³。

高钙血症

高钙血症是 AP 的危险因素，并且可导致 CP。在 TIGAR-O_V2 中，当总钙水平≥12.0 mg/dL 或 3 mmol/L 时，高钙血症被列为危险因素，该值远高于正常值上限（10.2 mg/dL）¹⁴。大约 90% 的高钙血症病例是由原发性甲状旁腺功能亢进症（primary hyperparathyroidism，PHPT）或恶性肿瘤高钙血症引起的¹⁵，一小部分与遗传性疾病、结节病、慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）和其他因素有关。

甲状旁腺功能亢进会导致高钙血症（通常伴有低磷血症），但 AP 通常发生在不到 7% 的 PHPT 患者中^14,16-18。AP 风险与 PHPT 患者中的最高血清钙水平相关^14,18。

家族性低尿钙高钙血症是一种综合征，最常与钙敏感受体基因（calcium-sensing receptor gene，CASR）的特定突变有关^19-21。AP、RAP 和 CP 本身与 CASR 突变无关¹⁷，但有记录显示 PHPT 和 CASR 突变患者会患上胰腺炎²²。

高甘油三酯血症

高甘油三酯血症（hypertriglyceridemia，HTG）是急性和慢性胰腺炎的明确危险因素。研究显示空腹血清甘油三酯中度升高是胰腺炎的危险因素²³。高甘油三酯血症性胰腺炎患者常进展为慢性胰腺炎²⁴。HTG 不仅会增加 AP、RAP 和 CP 的风险，还会加剧 AP 发作的严重程度，包括胰腺坏死、全身炎症反应综合征、多器官衰竭（multi-organ failure，MOF）、重症监护病房（intensive care unit，ICU）入院率、住院时间和死亡率^25-28。

药物

药物被认为通过多种机制引起急性和慢性胰腺炎。硫唑嘌呤（及其代谢物 6-巯基嘌呤），2’3’-双脱氧肌苷²⁹和左旋天门冬酰胺酶^30-31都与急性和慢性胰腺炎密切相关。有些药物，如甲基强的松龙，非诺贝特，血管紧张肽 I 转化酶抑制剂，他汀类药物，雌激素和丙戊酸，尽管没有排除潜在的遗传等因素，且缺乏直接因果关系，但仍认为与急性胰腺炎、复发性急性胰腺炎相关^32-36。

毒素

毒素包括对腺泡或胰腺导管细胞造成应激或损伤的任何物质，但不包括酒精和烟草。毒素分为 CKD、氧化应激相关因子和其他毒素。

CKD 的严重程度被指定为 CKD 5 期或终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）。CKD 可能由于无法清除胰腺毒素或电解质失衡（如高钙血症）而带来风险。

一些环境因素，或砷、镉、铬等有毒金属通过氧化应激机制产生毒性，这些因素不足以单独引起胰腺炎，但在酒精、吸烟、吸收不良、缺乏维生素和抗氧化剂、超负荷锻炼和/或遗传因素的情况下可能致病。

其他毒素包括通过过度刺激（例如蝎毒和抗胆碱酯酶杀虫剂）引起胰腺炎的剂量依赖性或特异性制剂³⁷。此外，被认为有毒但机制不明但有风险的制剂也可以列入。

代谢

糖尿病、肥胖、饮食等可能与 RAP 和/或 CP 相关。

糖尿病可能是胰腺萎缩和纤维化的原因³⁸，并且与胰腺外分泌功能不全有关 ^39-40。

内脏脂肪组织过多与高甘油三酯血症、糖尿病、代谢综合征和其他疾病的风险有关^41-42。

研究发现 RAP 和 CP 的风险阈值为摄入量>24.5 g/1000 kcal/d，风险比为 1.37，且风险不会随着红肉摄入量的增加而增加⁴³。富含肉类的饮食也与 AP 中的持续性器官衰竭有关⁴⁴。此外，素食/纯素食饮食也应被视为可能的保护因素。

特发性

如果全面评估未能发现慢性胰腺炎的危险因素，则称为“特发性”。特发性慢性胰腺炎似乎有不同的临床表型^45-46。年龄划分方面早发型（＜35 岁）和晚发型（≥35 岁）以 35 岁为分界点。国际儿童胰腺炎研究组织（INSPPIRE）根据儿科已发表的试验，进一步将儿科病例细分为 3 个年龄组（＜6 岁，6-11 岁，≥12 岁）^47-48。

早发型

早发型的中位发病年龄为 20 岁，男女发病率相当。疼痛是主要特征（＞90%），而晚期胰腺损伤（如胰腺钙化）或外分泌/内分泌功能不全的证据少见，即便发生也需要数十年。早发型慢性胰腺炎患者中近半数存在 SPINK1、CFTR 或 CTRC 的遗传变异，而迟发型或酒精相关疾病患者中该比例约为 1/4⁴⁶。慢性胰腺炎可持续多年没有影像学和实验室检查特征，因此早发型患者难以诊断。

迟发型

迟发型的中位发病年龄为 56 岁，疼痛相对少见（约 50% 的患者有疼痛），更常伴有胰腺钙化或外分泌/内分泌功能不全。

纤维钙化性或热带性胰腺炎

典型情况下，这种慢性胰腺炎最常在儿童期发病，患者常有胰腺纤维钙化性糖尿病和营养不良，往往早逝。

遗传性

疑似

无论是在考虑进行基因检测时、在等待基因检测结果时，还是在初始基因检测过于有限时（例如，仅有 PRSS1、CFTR、SPINK1 和 CTRC），如果出现早发型胰腺炎（年龄<35 岁），没有其他明显病因（如胆结石或创伤），没有特发性胰腺炎，有胰腺炎、糖尿病、血脂异常和胰腺癌的阳性家族史，特征提示有遗传性疾病（如囊性纤维化相关综合征），或者临床病程长或治疗反应差^49-51，都应怀疑有遗传相关病因。

常染色体显性遗传

常染色体显性遗传包括 PRSS1 中的功能获得性突变 ^52-53或 CEL 中的 MODY8 表型相关突变^54-55。

常染色体隐性遗传

常染色体隐性遗传包括经典囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）、囊性纤维化跨膜调节因子相关疾病（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR-RD）和双等位基因致病性 SPINK1 突变。

复杂遗传

这一分类正在成为所有类型的胰腺炎和其他胰腺疾病的最重要的分类之一，包括 CFTR 突变、CTRC 突变、CASR 突变、SPINK1 突变、CPA1 突变、CEL 或 CEL-HYB 突变等。

修饰基因

修饰基因与易感基因的不同之处在于，它们不会独立导致 RAP 或 CP，但会使疾病表型恶化。这一分类包括 PRSS1-PRSS1、 CLDN2、SLC26A9、GGT1、ABO-B 等。

高甘油三酯血症相关基因

包括与家族性乳糜微粒血症综合征相关的遗传变异（如 LPL-脂蛋白脂肪酶缺乏症、APOC2载脂蛋白 C-II 缺乏症）、其他家族性乳糜微粒血症综合征（Familial chylomicronemia syndrome，FCS）、多因素乳糜微粒血症综合征（Multifactorial chylomicronemia syndrome，MCS）等⁵⁶。

罕见的非肿瘤性胰腺基因变异相关综合征

Shwachman-Diamond 综合征

Shwachman-Diamond 综合征（Shwachman-Diamond syndrome，SDS）的特征是胰腺外分泌功能不全伴有血液学异常（例如周期性中性粒细胞减少症）、骨骼缺陷和身材矮小⁵⁷。SDS 是一种罕见的常染色体隐性遗传病，与 SBDS 基因⁵⁸ 和可能的其他基因（如 DNAJC21、ELF1 和 SRP54）突变有关 ⁵⁷。

Johanson-Blizzard 综合征

Johanson-Blizzard 综合征（Johanson-Blizzard syndrome，JBS）是一种罕见的常染色体隐性遗传综合征，其特征是胰腺外分泌功能不全、典型面部特征、牙齿异常、甲状腺功能减退、感音神经性听力损失、头皮缺陷、泌尿生殖系统和肛门直肠异常、身材矮小和不同程度的认知障碍 ⁵⁹。JBS 与泛素连接酶 E3（UBR1）基因突变有关，UBR1 基因是丝氨酸蛋白酶未折叠蛋白反应通路的关键部分 ^59-60。其胰腺损伤表现为胰腺功能不全、生长受限以及胰腺脂肪瘤性转化。

线粒体疾病

线粒体功能障碍会影响 ATP 合成，增加胰腺炎的风险⁶¹。三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）对钙调节至关重要，缺陷易导致胰蛋白酶激活 ⁶²。Pearson 综合征（骨髓-胰腺综合征）是一种线粒体疾病，其特征是进行性、多系统器官功能障碍和儿童早期死亡。Pearson 综合征是由线粒体 DNA（mitochondrion DNA，mtDNA）缺失 4977 bp 引起的，该线粒体 DNA 包含编码烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）脱氢酶、细胞色素氧化酶和 ATP 酶的部分基因 ⁶³。

自身免疫性胰腺炎

自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）描述了一种与胰腺损伤没有直接关系的炎症，涉及异常的 B 细胞反应，并且通常对类固醇治疗有反应。可以分为 AIP I 型、AIP II 型和 AIP 未分型。

AIP I 型

AIP I 型为淋巴浆细胞性硬化性胰腺炎，通常与 IgG4 水平升高有关，可能是全身性 IgG4 相关性疾病综合征的一部分。

AIP II 型

AIP II 型是由粒细胞上皮病变病理确定。目前还没有 AIP II 型的血清标志物。鉴于胰腺活检确诊风险较高，类固醇试验往往是首选的诊断方法。炎症性肠病与 AIP II 型重合率很高，用于治疗炎症性肠病的药物（如硫唑嘌呤）与 AP 或 RAP 有关，而与 AIP 无关。

AIP 未分型

未分型适用于复杂的胰腺炎，存在自身免疫因素，但不符合 AIP I 型或 II 型标准，如对碳酸酐酶和乳铁蛋白或其他腺泡或导管细胞抗原具有非 IgG4 抗体的患者^64-67。

复发性急性胰腺炎、重型急性胰腺炎

RAP 和 SAP 是导致 CP 的最重要危险因素⁶⁸。急性胰腺炎发作后，大约 10% 会进展为慢性胰腺炎。急性胰腺炎较严重（伴胰腺坏死）、反复发作或饮酒/吸烟的患者最易进展为慢性胰腺炎⁹。

梗阻性

由肿瘤、瘢痕、导管结石或十二指肠肠壁囊肿引起的主胰管长期阻塞可致阻塞上游的实质发生慢性胰腺炎。胰管阻塞也可能是其他形式慢性胰腺炎的重要诱因，即酒精相关慢性胰腺炎中的蛋白沉积物阻塞较小或较大的胰管分支。在儿童中，胰胆管解剖结构异常可能是慢性胰腺炎的病因。胰腺分裂和 Oddi 括约肌功能障碍都不应视为成人慢性胰腺炎的主要原因。发生慢性胰腺炎的胰腺分裂患者常有潜在基因突变，这些突变是慢性胰腺炎的病因⁶⁹。

发病机制

CP 的发病机制目前尚未完全阐明，近来提出的假说主要有毒素-代谢理论、氧化应激假说、结石-导管梗阻理论、坏死-纤维化假说以及急性胰腺炎前哨事件（sentinel acute pancreaitis event，SAPE）假说，SAPE 假说提出 CP 的发生需要一个急性胰腺炎的前哨事件来启动炎症过程，之后多种病因或危险因素维持炎症反应，导致进行性的纤维化。

流行病学

在全球范围内，CP 的发病率为 9.62/10 万，死亡率为 0.09/10 万。CP 患者以男性为主，其数量约为女性的 2 倍⁷⁰。

美国成人 CP 发病率为 24.7/10 万，患病率为 91.9/10 万⁷¹；日本 CP 发病率为 14/10 万，患病率为 52/10 万⁷²；印度 CP 的患病率最高，达到 125/10 万⁷³。

2009 年一项多中心回顾性分析显示，1996-2003 年我国 CP 的患病率逐年增加，由 3.08/10 万上升至 13.52/10 万⁷⁴。

病理学

CP 的基本组织学改变为胰腺腺泡组织的减少和纤维化。纤维化包括小叶间、小叶旁纤维化，或合并小叶内纤维化，可能伴随胰腺组织的慢性炎症浸润，胰管扩张等⁷⁵。

根据其组织病理改变，CP 可分为慢性钙化性胰腺炎、慢性阻塞性胰腺炎和慢性炎症性胰腺炎。

慢性钙化性胰腺炎最多见，表现为散发性间质纤维化及胰管内蛋白栓子、结石形成及胰管损伤。

慢性阻塞性胰腺炎因主胰管局部阻塞、胰管狭窄致近端扩张和腺泡细胞萎缩，由纤维组织取代。

慢性炎症性胰腺炎主要表现为胰腺组织纤维化和萎缩及单核细胞浸润。当出现并发症时，也可见胰腺外器官的病理变化，如胆道梗阻、门静脉受压、血栓形成等。

诊断

诊断要点：CP 诊断流程图见图 8。1、临床表现：①病史：详细询问饮酒类型、数量和持续时间，明确吸烟史、高甘油三酯血症等相关病史；家族史可提示复发性或特发性慢性胰腺炎。②症状和体征：腹痛是最常见症状，表现为上腹部疼痛，可向腰背部放射；按发作特点分为 A 型（间歇性）和 B 型（持续性）。还可有胰腺功能不全症状，包括消化吸收不良、脂肪泻等，少数患者没有明显症状，经腹部横断面成像偶然发现。2、辅助检查

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2024-09-13

1. Whitcomb DC，Frulloni L，Garg P，et a1．Chronic panereatitis：an international draft consensus proposal for a new mechanistic definition[J]．Pancreatology，2016，16(2)：218-224．DOI：10．1016／j．pan．2016．02．001．

2. Gardner T B, Adler D G, Forsmark C E, et al. ACG clinical guideline: chronic pancreatitis[J]. Official journal of the American College of Gastroenterology| ACG, 2020, 115(3): 322-339.doi: 10.14309/ajg.0000000000000535.

3. Whitcomb D C, North American Pancreatitis Study Group. Pancreatitis: TIGAR-O version 2 risk/etiology checklist with topic reviews, updates, and use primers[J]. Clinical and translational gastroenterology, 2019, 10(6): e00027.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男、张雯雯、孙佳（天津市泰达医院）