常染色体显性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病

伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）：因NOTCH3基因突变引起的脑血管病，该基因位于19号染色体的短臂并编码NOTCH3受体蛋白，主要由成人血管平滑肌细胞和周细胞翻译表达¹。

NOTCH3是CADASIL的致病基因，它定位于19号染色体的短臂（19p13.2-p13.1）^1-2。它是一个包含33个外显子的大基因³。NOTCH3基因编码单程跨膜受体蛋白，具有大的细胞外结构域，包含34个EGFR（串联表皮生长因子样重复结构域）和3个LNR重复序列，一个跨膜部分和一个包含-锚蛋白重复基因序列和PEST结构域的细胞内结构域⁴。

NOTCH3蛋白在血管平滑肌细胞中表达，其变性可导致脑血管自动调节逐渐受损、低灌注和缺血⁵。已报告了200多种不同的NOTCH3基因的CADASIL相关突变，其中大多数由单个碱基的模式化错义突变组成，导致NOTCH3细胞外域的其中一个EGFR内的半胱氨酸残基丢失或增加⁶。最初，大多数突变被发现聚集在外显子3和4中，但现在也有许多关于编码蛋白质胞外部分的其他外显子突变的报道^7-10。因此，筛查应包括所有EGFR编码外显子（外显子2-24）。少数患者报告有纯合子或复合杂合子（Dotti的未发表数据，¹¹）NOTCH3突变；在这些患者中，表型几乎总是在经典CADASIL范围内^12-17。

与同型半胱氨酸无关的变异是否会导致CADASIL仍存在争议。既往已经描述了与CADASIL相关的小NOTCH3基因缺失、重复、剪接位点突变和缺失/插入。大多数这些突变会导致半胱氨酸数值发生变化¹⁸。

在一项研究中，发现导致内含子3保留的小内含子缺失与GOM阳性CADASIL患者有关；EGFR中的25个额外氨基酸可能会干扰二硫键的形成¹⁸。

几项研究报告了与家族性CADASIL表型相关的非典型、保留半胱氨酸的NOTCH3突变。仅当对EGFR编码外显子的完整筛查排除其他经典突变并且皮肤活检中存在GOM时，这些变异才可能被解释为致病突变^18-20。

然而，一项研究表明，对于非半胱氨酸突变患者GOM分析可能不太敏感²¹。

在CADASIL患者中很少报道导致功能丧失的突变（移码缺失或无义突变），它们的作用仍然存在争议^18,22-23；应对这些突变仔细分析以确定其致病性。位于EGFR编码外显子之外的NOTCH3突变（在少数情况下报道）与CADASIL表型无关^24-26。

CADASIL的特点是家族之间和家族内部的表型变异性很大。迄今为止尚未发现明确的基因型-表型之间的相关性²⁷，并且遗传因素和风险/环境因素都可能对该病有所影响。

在传统的危险因素中，高血压和吸烟与卒中发病年龄过早^27-29和临床恶化为痴呆^30-31有关。在最近的一项纵向研究中，吸烟与中风的风险增加三倍有关³¹。已发现患有偏头痛的CADASIL患者的同型半胱氨酸水平较高，但这一发现需要重复性研究证实²⁷。

Opherk等人^32-33发现脑白质病灶的体积受非致病性NOTCH3突变的遗传因素的影响，但负责调控的遗传因素的机制目前尚不清楚。载脂蛋白E（APOE）的作用存在争议。Gesierich等人³⁴提出了APOEɛ2对白质显示出高信号区域的体积发挥调控作用，而Singhal等人²⁷没有检测到表型和APOEɛ4基因型之间的关系。

Gund等人³⁵假设卵巢激素在CADA-SIL性别相关差异中可能发挥作用，该研究的数据需要进一步确认。

最近，Pescini等人³⁶评估了血管性血友病因子的血浆水平、内皮祖细胞的血液水平和内皮损伤在疾病发病机制中的可能作用。

现在，全世界许多不同种族群体中已诊断出数千个患有CADASIL的家庭。该病经常被漏诊和误诊。其最低患病率估计为每100,000人中2至5例，但也可能因人群而异^7,37-39。

导致CADASIL中先兆患病率增加的病理生理原因尚不清楚；一种可能的机制是对皮质扩散抑制的易感性增加。CADASIL中的偏头痛也可能涉及脑干区域。或者，NOTCH3突变本身也可能作为偏头痛易感基因发挥作用^40-41。