胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是胰岛素敏感性降低和（或）胰岛素反应性下降的状态^[1]，在临床上极为常见，胰岛素抵抗不仅是 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）、动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）等慢性代谢相关性疾病的“共同土壤”，还是一些少见病和罕见病的病理生理学基础。胰岛素有多种生理作用，包括抑制肝糖异生、促进糖原和脂质合成、增加肌肉和脂肪组织摄取葡萄糖、刺激细胞增生等，胰岛素抵抗一般特指其降糖作用下降^[1]。

严重胰岛素抵抗普遍存在于单基因缺陷患者，大致可以分为原发性胰岛素受体异常、胰岛素信号传导异常以及脂肪组织发育缺陷或功能缺陷（脂肪营养不良）这两大类。这两种类型出现的严重胰岛素抵抗会使患者面临并发症加剧的风险，也给临床治疗带来了严峻的挑战。

胰岛素抵抗引起的临床综合征称为胰岛素抵抗综合征^[1]。胰岛素抵抗综合征具有高度异质性，包含两个临床类别：一是由 X 综合征演变而来，为代谢综合征的同义词，也称为 Reaven 综合征，系特定遗传易感性基础上由不良生活方式所诱发，但确切病因未明；另一病因相对明确，由胰岛素受体异常、胰岛素受体信号通路中重要信号分子基因突变、脂肪组织发育不良相关基因突变及胰岛素受体抗体等所致^[1]，此类胰岛素抵抗综合征多较严重。

1、胰岛素对血糖的调控主要包括两个方面，一是促进骨骼肌、心肌及脂肪组织摄取葡萄糖；二是抑制肝脏的糖原分解及糖异生。当以上作用减弱，即胰岛素不能有效地促进周围组织摄取葡萄糖及抑制肝脏葡萄糖输出，则称为胰岛素抵抗或胰岛素敏感性下降。如果胰岛能够产生足够的胰岛素代偿胰岛素抵抗，血糖可以维持正常水平；反之，如果胰岛功能不足以弥补胰岛素抵抗的缺陷，血糖就会增高并逐渐发展为糖尿病。

2、胰岛素抵抗某种意义上是机体对能量过剩的一种代偿反应机制。胰岛素的主要作用是刺激合成代谢，抑制分解代谢。当机体储存过多能量而超重或肥胖时，胰岛素就不能发挥正常的效应，脂肪合成受限，尿糖出现以排出多余的能量，使机体在过度摄入食物与体重增长之间达到一个平衡。

胰岛素抵抗并非完全的病理概念，正常人特定的生理条件下也会存在，比如青春期和妊娠中后期。

1、儿童随着青春期启动，出现胰岛素敏感性下降，至青春期结束可恢复正常。青春期胰岛素抵抗的原因至今未明，可能与生长激素及胰岛素样生长因子-1 大量分泌相关^[2]。

2、妊娠期胰岛素抵抗则是因为孕期皮质醇、孕酮与肿瘤坏死因子⁃α 等激素或因子大量分泌，拮抗胰岛素的作用，母体组织因此减少对血糖的摄取而保持稳定的血糖水平，以供胎儿的生长需要。

3、胰岛素抵抗亦见于老年人，然而胰岛素抵抗究竟是老年本身的生理现象，还是继发于生活方式的改变至今尚无定论。老年人活动减少并常见中心性肥胖，很多老年人还长期服用包括噻嗪类利尿剂在内的各种药物，这些因素都会导致胰岛素抵抗，并促进 2 型糖尿病的发生^[3]。

遗传因素包括基因突变、染色体异常及某些遗传易感性。突变胰岛素综合征是一种特殊的遗传性胰岛素抵抗，系胰岛素基因突变所致，该病存在内源性胰岛素抵抗，但对正常的外源性胰岛素并无抵抗^[1]。

获得性因素是诱发胰岛素抵抗的主要原因，包括增龄、肥胖、脂肪组织发育不良、骨骼肌量减少、运动不足、营养失衡、环境污染物、微量营养素缺乏、昼夜节律紊乱、精神应激、药物应用（包括糖皮质激素、抗精神病药物等）、高胰岛素血症及高血糖等^[1,4-10]。肥胖是目前胰岛素抵抗最常见的原因。国人由于脂肪分布的特点（易出现内脏肥胖），在相同的体重指数下较西方人群更易出现胰岛素抵抗。

目前可以分为影响胰岛素信号传导的基因缺陷以及影响脂肪细胞发育和/或功能的基因缺陷。

1、下游胰岛素信号传导的基因缺陷

在大多数情况下，严重胰岛素抵抗患者很少被发现有这种序列变异^[11-15]。

（1）有研究报道单一家族中有三个成员携带 AKT2 非功能性杂合突变，编码信号传导通路中胰岛素受体（insulin receptor，INSR） 下游的一个关键丝氨酸/苏氨酸激酶^[16]。

（2）在一个患病成员有黑棘皮症且葡萄糖耐量试验后血液胰岛素异常高的家族中发现了一种杂合性无义突变 AS160，这是一种小分子的 GTPase 激活蛋白，可通过葡萄糖转运蛋白 4（glucose transporter 4 ，GLUT4）在胰岛素信号传导通路和葡萄糖摄取通路之间形成关键联系^[17]。

2、脂肪组织发育/功能障碍（脂肪营养不良）的基因缺陷

（1）脂肪组织的原发性缺陷可以导致严重胰岛素抵抗，与许多其他类型的严重胰岛素抵抗相比，脂肪营养不良在临床上相对易被识别，有助于对存在多名患病成员的大家庭做出诊断，以进行遗传学研究^[18-22]。对于伴有血脂异常和/或非酒精性脂肪肝的所有严重胰岛素抵抗患者，都应仔细检查其是否存在脂肪营养不良。

（2）脂肪营养不良是一种以病理性的脂肪组织缺乏为特征的异质性疾病。脂肪组织的缺乏可能是局部的，也可能是全身性的，就病因而言，可能是遗传性的，也可能是获得性的。最近已对脂肪营养不良的分子发病机制和临床特征进行了回顾^[23-28]，总结详见表 1。

3、双基因型胰岛素抵抗

在 2002 年^[29]，一个家族有 5 名严重胰岛素抵抗受试者和未患病亲属的过氧化物酶体增殖激活受体（peroxisome proliferator activated receptor gamma，PPARG） 和 蛋白磷酸酶 1 调节亚基 3 A（protein phosphatase 1 regulatory subunit 3 A，PPP1R3A） 两个非连锁基因存在双重杂合性移码突变/过早终止突变，其中 PPARG 是脂肪细胞生物学的关键调节因子，PPP1R3A 是参与调节糖原转运的肌特异性蛋白^[30-33]。这份报告特别值得关注，因为它发现主要参与脂质或碳水化合物代谢的分子的基因缺陷可以共同作用，形成一种极端的胰岛素抵抗表型，从而模拟可能导致常见胰岛素抵抗/2 型糖尿病的代谢相互作用类型。

严重胰岛素抵抗也可能是由获得性的，免疫介导的机制引发的。这些机制包括产生针对胰岛素或 INSR 的抗体，从而阻断了胰岛素的作用^[51]，或是脂肪细胞的自身免疫性破坏导致脂肪营养不良^[48,52]。其中很多（但并非全部）患者同时还患有自身免疫病，这些患者可能患有获得性严重胰岛素抵抗^{[23,47,49,53]}。

对于某些遗传综合征，严重胰岛素抵抗作为其特征性表现，只是一系列异常表现中的一部分（表 2）。在很多病例中，胰岛素抵抗与重度肥胖有关。然而，这类胰岛素抵抗还可以大致分为两种情况，一种是与过度肥胖的程度不太成比例的胰岛素抵抗，例如先天性瘦素缺乏导致的遗传性重度贪食症^[54]，另一种胰岛素抵抗表现得异常严重，表明了基因缺陷与全身胰岛素的敏感性相关，并在下丘脑的食欲控制中发挥作用。一个公认的示例是 Alström 综合征，这是由大分子中心体 ALMS1 蛋白的基因缺陷所致，其主要的向心性肥胖是与严重不成比例的胰岛素抵抗及血脂异常相关的^[55]。

1、虽然 Alström 综合征患者发生严重胰岛素抵抗的分子发病机制尚未明确，但值得注意的是，中心体周蛋白（即中心粒周蛋白）的缺陷可以引起骨发育不良-原基性侏儒症 MajewskiII 型（osteodysplastic primordial dwarfism of majewski type 2，MOPDII），这也与高外显率的严重胰岛素抵抗相关^[56]，在很多 Bardet Biedl 综合征病例中也存在这种情况^[57]，其病因是参与基体/中心体功能的多种蛋白存在缺陷^[58]。总而言之，这些观察结果提示，中心体、基体或是依赖其实现的细胞功能在维持代谢稳态方面发挥着重要作用。

2、另一大类值得关注的胰岛素抵抗的特点是与肥胖程度不成比例，通常为严重胰岛素抵抗，与 DNA 修复缺陷和/或早老症有关，包括 Werner 综合征^[59-60]、Bloom 综合征^[61]和下颌骨发育不良^[24,62]。对于更严重的 DNA 修复缺陷，如毛细血管扩张性共济失调综合征，在某些进行了分子检测的病例中有过严重胰岛素抵抗的报道^[63-64]。然而，这些病例中发生严重胰岛素抵抗的确切机制尚未明确。

1、黑棘皮症

尚不清楚黑棘皮症确切的发病机制，但在极少数情况下，无胰岛素抵抗的先天性综合征^[67]或副肿瘤综合征患者也会出现黑棘皮症^[68]，几条证据表明，通过促有丝分裂酪氨酸激酶型受体【包括胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-I）受体】增强的信号传导起着核心作用^[67,69]。胰岛素抵抗患者的棘皮症与高胰岛素血症有关，而在罕见的“前受体”胰岛素抵抗情况下是没有棘皮症的，因为接受外源性胰岛素治疗的患者的抗胰岛素抗体水平异常高^[70]。棘皮症的消退表明胰岛素水平降低，原因可能是胰岛素抵抗水平降低或 β 细胞衰竭加重。黑棘皮可能脱落和/或受感染，与胰岛素抵抗相关的高雄激素血症协同可能导致化脓性汗腺炎^[71]。

2、生长障碍

虽然严重胰岛素抵抗与生长异常之间密切联系的确切分子基础尚不明确，但很可能与控制生长和胰岛素作用的内分泌轴之间的串扰有关，或者可能与 IGF-I 或 IGF-II 的异常旁分泌作用有关^[72]。IGF-I 和 IGF-II 都通过 IGF-I 受体发挥促有丝分裂作用，并且对 INSR 具有明显的刺激能力，其中 IGF-I 是线性生长的主要促进激素，IGF-II 是子宫内生长的重要决定因素，但人类出生后的血清 IGF-II 保持在较高水平，而啮齿动物的血清 IGF-II 水平不高。相反，极度高胰岛素血症患者的高浓度胰岛素能够刺激 IGF-I 受体^[73-74]。除这种直接串扰外，胰岛素或胰岛素抵抗在很多情况下会通过改变配体本身、结合蛋白或受体的表达来影响 IGF 的作用^[75]。这些观察结果尚未形成一个相干模型来解释严重胰岛素抵抗患者的生长异常；然而，改善对这些现象的认识不仅关系着这些罕见病症，而且还可能加深对常见肥胖/胰岛素抵抗与各种癌症的患病率和预后之间的关系的认识^[74,76-77]。

1、按胰岛素抵抗发生的时间分类

（1）受体前胰岛素抵抗

如果胰岛素抵抗发生在胰岛素与其受体结合之前，则称为受体前胰岛素抵抗。拮抗胰岛素的激素增加、胰岛素抗体引起的胰岛素抵抗属于受体前胰岛素抵抗^[1,84-85]。

（2）受体水平胰岛素抵抗

胰岛素受体异常引起的胰岛素抵抗称为受体水平胰岛素抵抗。胰岛素受体基因突变、受体数目降低或亲和力下降引起的胰岛素抵抗属于受体水平胰岛素抵抗^[1,85]。

（3）受体后胰岛素抵抗

胰岛素受体后信号转导异常所致胰岛素抵抗称为受体后胰岛素抵抗。PIK3R1 基因突变导致的 SHORT 综合征以及 AKT2、TBC1D4、PRKCE 基因突变引起的胰岛素抵抗均属于受体后胰岛素抵抗。游离脂肪酸可通过 Randle 循环抑制葡萄糖的代谢，所引起的胰岛素抵抗也属于受体后抵抗^[1,85]。

2、按疾病的起源分类

（1）原发性胰岛素抵抗

原发性胰岛素抵抗指的是胰岛素信号转导路径中相关分子基因突变所致胰岛素抵抗，包括胰岛素受体基因突变及胰岛素受体后信号分子的基因突变。

（2）继发性胰岛素抵抗

肥胖、脂肪组织发育不良、升糖激素分泌过多、高血糖、药物等引起的胰岛素抵抗则属于继发性胰岛素抵抗^[86]。

3、按胰岛素靶器官分类

（1）脑胰岛素抵抗

脑胰岛素抵抗指的是脑对胰岛素的敏感性或反应性降低。脑是胰岛素靶器官，神经元和胶质细胞均表达胰岛素受体。胰岛素可调节轴突生长、突触功能、神经递质摄取和释放、胶质细胞功能^[87-88]。脑胰岛素抵抗与 T2DM 相关的认知功能降低、Alzheimer 病有关^[87-88]。也有学者将脑胰岛素抵抗称为中枢性胰岛素抵抗^[89]。

（2）β细胞胰岛素抵抗

β细胞也是胰岛素靶细胞。β细胞分泌的胰岛素可通过自分泌或旁分泌的方式作用于β细胞自身的胰岛素受体，调控 β细胞的功能。β细胞胰岛素抵抗指的是 β 细胞对胰岛素的敏感性或反应性降低。目前对β细胞胰岛素效应及β细胞胰岛素抵抗的意义尚有不同意见。有人认为胰岛素作用于β细胞后使胰岛素分泌增加，并可促进β细胞增生，外源性胰岛素亦有此作用^[90-93]，β细胞胰岛素抵抗是引起β细胞功能减退的重要机制之一。也有观点认为胰岛素对β细胞的胰岛素分泌有负反馈抑制作用^[94]，β细胞胰岛素抵抗可增加胰岛素的分泌^[95]。

（3）外周性胰岛素抵抗

胰岛素对血糖的调节依赖于肝脏、骨骼肌和脂肪这 3 大靶器官。在胰岛素的生理作用中，骨骼肌和脂肪组织通常被视为“外周组织”。因此，外周性胰岛素抵抗指的是骨骼肌和脂肪组织对胰岛素的敏感性或反应性降低。一般来说，外周性胰岛素抵抗是相对于肝胰岛素抵抗而言的。由于脑也是胰岛素靶器官，因此有时外周性胰岛素抵抗是相对于中枢性胰岛素抵抗或脑胰岛素抵抗而言的^[89]。

4、特殊类型及其他类型胰岛素抵抗

（1）1 型糖尿病性胰岛素抵抗

部分 1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）也存在胰岛素抵抗。T1DM 较无糖尿病的对照人群胰岛素敏感性降低 30%~50%^[96]。T1DM 需要胰岛素治疗，因胰岛素由外周给药，与生理性胰岛素分泌直接由门静脉入肝不同，故存在相对外周高胰岛素血症，这是造成 T1DM 患者胰岛素抵抗的主要原因^[97]。此外，胰岛素治疗及生活方式变化诱导的超重、肥胖（尤其是腹型肥胖）也是 T1DM 患者胰岛素抵抗的重要原因。

（2）生理性胰岛素抵抗

生理性胰岛素抵抗系生理性因素所诱发，是相对于病理性胰岛素抵抗而言的。常见的可诱发胰岛素抵抗的生理性因素有青春期、饥饿、妊娠、增龄、应激等^[98]。生理性胰岛素抵抗和病理性胰岛素抵抗的区分并不是绝对的，如妊娠诱发的胰岛素抵抗一般归入生理性胰岛素抵抗的范畴，但其在妊娠糖尿病的发生发展过程中具有重要的作用。

（3）选择性胰岛素抵抗

胰岛素有多种生物学效应，这些效应通常由不同的信号通路介导。胰岛素抵抗主要表现在降糖效应的信号通路方面（其他信号通路介导的效应相对完好），称为通路选择性胰岛素抵抗，简称选择性胰岛素抵抗^[1]。选择性胰岛素抵抗在肝脏特别明显：胰岛素抑制肝糖异生的作用存在抵抗，促进脂质合成的作用并无抵抗。脂肪、肌肉、肾脏、血管内皮细胞及血管平滑肌也存在选择性胰岛素抵抗^[99-102]。

1、遗传性胰岛素抵抗综合征

由基因突变或染色体异常引起的胰岛素抵抗综合征称为遗传性胰岛素抵抗综合征^[1,4]。引起遗传性胰岛素抵抗综合征的基因突变分为胰岛素信号通路的基因突变及非胰岛素信号通路的基因突变两类，前者包括胰岛素受体基因突变、PI3K 基因突变、AKT2 基因突变等，后者包括 MC4R 基因突变、POMC 基因突变、瘦素基因突变、瘦素受体基因突变等^[1,4-5,103]。引起胰岛素抵抗的染色体异常疾病常见的有 Down 综合征 、Turner 综合征、Klinefelter 综合征、Prader‑Willi 综合征等。

2、A 型胰岛素抵抗综合征

A 型胰岛素抵抗综合征由胰岛素受体基因突变所致。胰岛素受体基因突变除引起 A 型胰岛素抵抗综合征外 ，还 可导致 Donohue 综合征和 Rabson‑Mendenhall 综合征。Donohue 综合征即以前所称矮妖精貌综合征，由胰岛素受体基因的纯合突变所致，临床表现最重，除严重的高胰岛素血症外还伴其他发育异常、脂肪营养不良、矮小、多毛和黑棘皮病，多在 3 岁内夭折。Rabson‑Mendenhall 综合征系胰岛素受体基因复合杂合突变所致，也有特殊面容、皮下脂肪减少、牙发育异常、多毛、黑棘皮等表现，但轻于 Donohue 综合征，绝大多数患者可存活到青春期。A 型胰岛素抵抗综合征由胰岛素受体基因杂合突变所致，表现最轻，患者多为女性，常伴多毛、黑棘皮和 PCOS。

3、B 型胰岛素抵抗综合征

胰岛素受体自身抗体引起的胰岛素抵抗综合征称为 B 型胰岛素抵抗综合征。该综合征除有高血糖外，常有严重的高胰岛素血症、黑棘皮、高雄激素表现，并可伴有其他自身免疫性疾病，部分患者还存在低血糖。抗胰岛素受体抗体阳性是确诊该病的依据。

4、C 型胰岛素抵抗综合征

C 型胰岛素抵抗综合征一般指胰岛素抵抗合并黑棘皮和高雄激素，也称为高雄激素‑胰岛素抵抗‑黑棘皮综合征^[104]。C 型胰岛素抵抗综合征与 A 型胰岛素抵抗综合征有相似之处，但也有不同。C 型胰岛素抵抗综合征患者一般有肥胖（A 型一般无肥胖），且胰岛素受体基因无突变^[104]。有人认为，C 型胰岛素抵抗综合征系胰岛素受体后缺陷所致^[105]。也有学者将 C 型胰岛素抵抗综合征归入 A 型胰岛素抵抗综合征。此外，最近陈适等报道一种新的胰岛素自身免疫综合征，有严重胰岛素抵抗，无低血糖，他们将这种非低血糖型胰岛素自身免疫综合征命名为 C 型胰岛素抵抗综合征^[84]。

5、胰岛素受体病

胰岛素受体病指的是胰岛素受体基因突变或胰岛素受体自身抗体引起的胰岛素抵抗综合征，前者属于遗传性胰岛素抵抗综合征^[1,4]，后者即 B 型胰岛素抵抗综合征。

6、皮下胰岛素抵抗综合征

对皮下注射的胰岛素抵抗但对静脉注射的胰岛素反应正常称为皮下胰岛素抵抗综合征（subcutaneous insulin resistance syndrome，SIRS）。SIRS 的发生机制有两种：皮下组织胰岛素降解增加和胰岛素从皮下组织转运到血循环障碍^[1,106]。皮下注射胰岛素不能使循环胰岛素水平升高是皮下胰岛素抵抗综合征的重要特点。

基于机制的分类中，关键是要细分典型胰岛素信号传导存在原发性缺陷的胰岛素抵抗和由脂肪组织异常或“脂肪衰竭”引起的严重胰岛素抵抗。原发性胰岛素抵抗又分为“全身性”胰岛素抵抗和“部分”胰岛素抵抗，前者的 INSR 水平缺乏，后者仅部分受体后信号传导通路或某些组织存在信号传导缺陷。脂肪衰竭也可分为显性脂肪营养不良和隐性脂肪营养不良，其中显性脂肪营养不良是指脂肪组织生成不足，导致虽然脂肪组织含量少或正常，但仍出现严重胰岛素抵抗的情况；隐性脂肪营养不良是指脂肪组织无节制地蓄积（最常见的原因是贪食症），超出了脂肪组织正常安全蓄积甘油三酯的限度。严重胰岛素抵抗也见于一些“复杂障碍”，伴有其他缺陷（见表 3）。