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垂体前叶功能减退症

Pituitary deficiency

文献评审 2025-06-27·最新修订 2025-09-15

付春莉审核专家
老年病科山东大学齐鲁医院
田建卿审核专家
内分泌科厦门弘爱医院

10月28日更新要点

重点更新特殊人群治疗：

如妊娠合并中枢性肾上腺功能减退症（CAI）的治疗：

1、妊娠期间仅可使用氢化可的松，可被降解且不会穿过胎盘屏障；地塞米松因无法在胎盘灭活必须避免使用。

2、通常在妊娠早期、中期无需调整 GC 剂量，妊娠晚期孕妇皮质醇水平会生理性地升高，可能需要将氢化可的松剂量增加 20~40%。

3、在自然分娩活跃期，需按大型手术应激剂量调整 GC，应在第二产程时静脉注射氢化可的松 50 mg。对于剖宫产，建议每 6~8 小时静脉注射氢化可的松 50~100 mg。点此查看完整治疗

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基础知识

概述

垂体前叶主要在下丘脑的调控下分泌促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、泌乳素（prolactin，PRL）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）和生长激素（growth hormone，GH）。下丘脑生成精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）和催产素（或缩宫素，oxytocin，OX）在下丘脑产生并储存在垂体后叶中，并贮存于垂体后叶。垂体激素继而作用于各自的外周靶器官或组织。垂体激素受下丘脑激素调节，而下丘脑激素通过整合激素、神经和皮质输入的共同作用，受神经内分泌调控制。外周激素反馈回环路会抑制各自促激素的生成。每个轴都受到严格调控以维持体内平衡稳态。

垂体功能减退症（hypopituitarism，HP）：为垂体前叶或后叶激素的部分缺乏或完全缺失，其成因是垂体前叶激素或下丘脑激素生成受损，或下丘脑激素通过门脉系统向垂体转运障碍（图 1）^1-5。因垂体前叶的某种或多种激素分泌不足而引起的临床综合征，同时伴或不伴垂体后叶功能受损。既可以表现为单一类别的激素缺乏（单一激素轴受累），也可以表现为多种激素缺乏（多条激素轴受累）。当所有激素轴均受累，整体出现激素缺乏时，则称之为“全垂体功能减退”（panhypopituitarism，panHP）。

本篇主要介绍垂体前叶功能减退相关内容，AVP 缺乏相关内容详见「中枢性尿崩症」。

病因和危险因素

HP 成因是垂体前叶激素或下丘脑激素生成受损，或下丘脑激素通过门脉系统向垂体转运障碍（图 1）^1-5。促使垂体激素合成的发生改变可能由的因素包括：影响一种或多种细胞谱系的先天性或遗传性缺陷、腺体损伤、鞍内肿物局部压迫、血液供应中断、由炎症、浸润性或感染性病变、药物及急性疾病等所致的垂体细胞功能障碍，药物以及急性疾病。常根据出现激素缺乏的时间（先天性或获得性）及引起激素缺乏的病变部位（如结构损伤或较为少见的垂体/下丘脑功能障碍）对 HP 进行分类。

占位性病因

肿瘤

成人最常见的鞍区占位病变包括：垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumors，PitNETs）、脑膜瘤、颅咽管瘤、动脉瘤和胶质瘤。与 HP 相关的其他肿瘤和鞍区瘤样病变包括垂体腺癌、垂体细胞瘤、脑膜瘤、胶质瘤、神经节细胞瘤、转移瘤（尤其是肺和乳腺的转移瘤）、Rathke 囊肿、蛛网膜囊肿、上皮囊肿（皮样囊肿和表皮样囊肿）、错构瘤、生殖细胞瘤和神经细胞瘤^6-9。

垂体肿瘤导致 HP 的机制

直接压迫正常垂体组织，损伤垂体细胞并降低其合成激素的能力；

肿瘤压迫为垂体供血的血管，从而影响其血供；

引发局部炎症及占位效应，引起水肿、垂体微环境改变，从而扰乱正常的垂体功能；

损伤下丘脑-垂体通路，破坏下丘脑向垂体传递的激素信号，由此导致下丘脑释放的调控激素减少，进而引起垂体激素分泌减低。

导致垂体前叶功能减退的相关因素

在评估引发 HP 的可能性时，垂体瘤的大小和组织学类型是需要重点考量的因素。在确诊为压迫性无功能性垂体腺瘤（non-functioning pituitary adenomas，NFPAs）的成人患者中，34%-89% 可见垂体前叶功能减退。对于未经治疗的微腺瘤，发生垂体前叶功能减退的概率相当低¹⁰。研究显示，在新确诊为垂体大腺瘤的成人患者中，分泌泌乳素的 PitNET 引发 HP 的概率为 27.3%，而分泌生长激素的 PitNET 引发 HP 的概率为 14%¹¹。一项针对分泌泌乳素的 PitNET 成人男性患者的研究显示，在肿瘤大小不同的患者中，HP 的患病率为 75.0%-90.9%，且肿瘤大小与治疗后的游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）水平呈负相关（即肿瘤越大，治疗后的 FT4 水平越低）¹²。

HP 在颅咽管瘤患者中非常普遍，这类患者在术前就可能表现出 HP 的高发病率，手术可能使之加重，并显著影响患者的生活质量、并发症的发生率及死亡率^13-14。

垂体手术

垂体手术可能会因切除了肿瘤周围的正常垂体组织而引发 HP。其发生概率取决于以下几个因素^15-16：

腺瘤的大小和位置[其中，垂体大腺瘤（≥10 mm）以及垂体或周围结构关键区域受累的腺瘤术后引发 HP 的风险更高；

正常垂体组织受侵或受到压迫（侵袭性 PitNETs 以及严重压迫正常垂体组织的腺瘤术后引发 HP 的风险更高）；

手术类型（经鼻蝶入路垂体腺瘤切除术，尤其是内镜下切除术，往往创伤较小，造成正常垂体组织损伤的风险较小）；

外科医生的技术和经验；

垂体的术前状态（如果垂体已经被腺瘤侵袭，则术后引发 HP 的风险更高）。

手术中损伤垂体柄会导致严重的并发症，主要是由于垂体激素分泌受损，由此诱发 HP，伴 AVP 缺乏和高泌乳素血症。约有 30% 的 NFPA 患者在接受鞍区减压术后，全部四条激素轴的功能均可达到不同程度的恢复，其中以 ACTH 及皮质醇的恢复程度最高³⁹⁰。

垂体放疗

用于治疗 PitNETs、头颈部肿瘤、颅内肿瘤的放疗，或是作为急性淋巴细胞白血病辅助治疗的颅内放疗，可以通过以下机制诱发 HP¹⁷：

直接损伤垂体细胞；

造成垂体血供的破坏（微血管损伤及血管纤维化导致垂体血液供应不足）；

下丘脑功能障碍（影响垂体各类促激素的分泌）；

慢性、进行性的细胞和血管损伤。

导致垂体前叶功能减退的相关因素

放射治疗所诱导的激素缺乏的严重程度和发生频率与照射至下丘脑-垂体区的总剂量相关，可能导致垂体前叶激素分泌的不可逆、进行性缺陷^18-20。对于儿童，下丘脑-垂体区接受的辐射剂量超过 18 Gy 会增加 GH 缺乏的风险，18-30 Gy 之间的剂量可能因激活性腺轴而导致早熟，而超过 30-40 Gy 以上的剂量会增加其他激素缺乏的风险。对于成人，当下丘脑-垂体区接受的辐射剂量超过 30 Gy，尤其是超过 50 Gy 的时候，需要对其垂体功能进行密切的监测^21-23。

无论是分次放疗还是单次大剂量放疗，均可能诱发 HP。分次放疗在接受治疗第 5 年时约有 20% 的患者出现 ACTH、TSH 和促性腺激素（gonadotropins，Gn）的缺乏，接受治疗第 10 年时这一比例可升高至 30% ^24-25。对于复发或残留的非功能性 PitNETs，接受立体定向放射外科治疗的患者，在治疗的第 5、8、10 和 15 年时保留垂体功能的比例分别为 83%、81%、78% 和 71%²⁶。

下丘脑区域的颅脑放疗后 HP 的发病率因研究人群和辐射剂量而异²⁷[胶质瘤（远离下丘脑-垂体区）放疗后成人 HP 的发病率可高达 84.5%，其中 GH 缺乏最常见（82.8% 的患者会发生）^40,45。此外，接受放疗的颅底脑膜瘤患者中，38% 的患者存在至少一种激素缺乏，13% 的患者会出现所有垂体激素缺乏的 HP²⁸。

与传统放疗相比，立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）所致垂体功能减退症的发生率较低（10%-30%），尤其是当垂体柄中心与靶区下缘等剂量线之间的距离≥3.95 mm 时²⁹。

炎症性、浸润性及感染性病因

自身免疫性垂体功能减退症

能够引起自身免疫性 HP 的疾病包括淋巴细胞性垂体炎、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）诱导的垂体炎、免疫球蛋白 G4（immunoglobulin G4，IgG4）相关性垂体炎以及副肿瘤性自身免疫性垂体炎[如抗垂体特异性转录因子-1（pituitary-specific positive transcription factor 1，PIT-1）垂体炎和孤立性自身免疫性副肿瘤性 ACTH 缺乏症]^30-36。

淋巴细胞性垂体炎

淋巴细胞性垂体炎患者 HP 的患病率各异，分别有 44.4%、33.3%、33.3% 和 27.8% 的患者出现生长激素轴、促肾上腺皮质激素轴、促性腺激素轴和促甲状腺激素轴功能不足。此外，44.4% 的患者存在 AVP 缺乏³⁷。多见于育龄期女性（女-男比例 5：1），平均年龄 35 岁，多与妊娠或产后相关³⁸。

ICI 诱导的垂体炎

免疫治疗药物会诱发垂体前叶的自身免疫性损伤，这可能与早期产生的内分泌特异性自身抗体相关³⁹。ACTH 分泌细胞通常最易受累，即使接受了糖皮质激素替代治疗，仍有可能出现永久性的肾上腺功能减退⁴⁰。由于此类药物极少引发精氨酸加压素缺乏症（arginine vasopressin deficiency，AVP-D），若出现了 AVP-D，则需考虑垂体转移瘤的可能性⁴¹。

在接受细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）抑制剂治疗后的垂体炎发病率（高达 14%，常伴多种激素缺乏）要高于接受程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂治疗的病例（发病率可达 0.5%，多为孤立性肾上腺皮质机能减退）。抗 CTLA-4 治疗后出现垂体炎的中位发病时间也要更短（中位时间为 2-4 个月）⁴²。抗 CTLA-4 联合抗 PD-1 及 PD-L1 的治疗方案，其出现内分泌相关不良事件的发生率最高^40,43-44。

IgG4 相关性垂体炎

IgG4 相关性垂体炎是一种罕见疾病，占所有垂体炎病例的 4%，占全部 HP 病例的 30%⁴⁵。男性和女性的确诊的平均年龄分别为 64 岁和 67 岁，性别比例为 2.4：1。临床上，52.4% 的患者表现为 panHP，26.2% 表现为前叶功能减退，17.9% 表现为 AVP 缺乏。

副肿瘤性自身免疫性垂体炎

副肿瘤性自身免疫性垂体炎的病例中，肿瘤中异常表达的垂体抗原导致免疫耐受破坏，进而产生针对垂体细胞的自身抗体和细胞毒性 T 淋巴细胞^35-36。

抗 PIT-1 垂体炎

特征包括^35,46：获得性 GH、PRL 和 TSH 缺乏，循环中检测到抗 PIT-1 抗体或 PIT-1 反应性 T 细胞，合并胸腺瘤或恶性肿瘤。

孤立性自身免疫性 ACTH 缺乏

肿瘤中异位 ACTH 表达可能引发对促肾上腺皮质细胞的自身免疫攻击，导致以副肿瘤综合征形式出现的孤立性自身免疫性 ACTH 缺乏³⁵。自身免疫性下丘脑炎被认定为一种新的孤立性自身免疫性疾病，累及下丘脑。其特征包括垂体功能减退、AVP 缺乏以及检测到抗下丘脑抗体⁴⁷。

浸润性疾病

系统性浸润性疾病是一组相对罕见的疾病，其特征为某种物质或细胞在多个器官（包括内分泌腺）中的沉积。此类疾病包括遗传性血色素沉着症、系统性淀粉样变性、结节病和朗格汉斯细胞组织细胞增生症⁴⁸。

血色素沉着症

血色素沉着症导致铁在垂体中蓄积，可能引发垂体功能异常^49-51。最常见的相关激素紊乱是中枢性性腺功能减退（Central hypogonadism，CeHg），这是由于铁选择性沉积于促性腺激素细胞所致。通过反复放血疗法进行铁耗竭治疗后，性功能和性激素水平可能恢复正常^52-53。

系统性淀粉样变性

尽管系统性淀粉样变性患者垂体功能通常保持正常，但已有其合并 HP 的个案报道^54-56。

结节病累及垂体较为罕见。实际上，仅 5% 的结节病患者会出现神经系统受累（神经结节病），而下丘脑-垂体结节病仅占神经结节病的 9%-18%⁵⁷。主要的激素异常包括 Gn 缺乏、AVP 缺乏、高泌乳素血症及中枢性甲状腺功能减退（central hypothyroidism，CeH）。值得注意的是，即使影像学检查显示下丘脑、漏斗部或垂体病灶改善，HP 仍可能持续或进展^57-58。

结节病

结节病累及垂体较为罕见。实际上，仅 5% 的结节病患者会出现神经系统受累（神经结节病），而下丘脑-垂体结节病仅占神经结节病的 9%-18%⁵⁷。主要的激素异常包括 Gn 缺乏、AVP 缺乏、高泌乳素血症及 CeH。值得注意的是，即使影像学检查显示下丘脑、漏斗部或垂体病灶改善，HP 仍可能持续或进展^57-58。

朗格汉斯细胞组织细胞增生症

朗格汉斯细胞组织细胞增生症病例中累及垂体前叶的占 5%-20%^59-61。更常见于儿童及青少年，通常表现为孤立性 AVP-D⁴³。该病例最常见的激素缺乏是 AVP 缺乏，其次是 GH 缺乏⁶²。发性性腺功能减退也有文献报道⁶³。

感染

感染可能会成为诱发 HP 的病因之一，尤其是在免疫抑制人群或在流行地区更为常见。病原体可以通过多种机制使垂体受累，引发炎症或坏死，从而损害激素分泌功能。可引发 HP 的病原体包括：细菌（如结核病、梅毒和钩端螺旋体病）、病毒[如严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）和人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）]、真菌（如念珠菌和曲霉菌）以及寄生虫（如刚地弓形虫）⁶⁴。感染途径包括从邻近的解剖部位直接播散、既往中枢神经系统感染及血行播散。最常见的危险因素包括既存的下丘脑-垂体病变、鞍区或鞍上手术史、脑膜炎、鼻窦炎及免疫抑制状态⁶⁵。

垂体脓肿是一种较为少见的重症，在垂体病变中的比例不足 1%，其特征是随着感染进展，脓性物质在蝶鞍内逐渐积聚。最常引发垂体脓肿的病原微生物是细菌中的金黄色葡萄球菌（占 7.8%）以及真菌中的曲霉菌（占 8.8%）。约有 41.1% 患者表现为前叶型 HP，24.8% 患者发生 AVP 缺乏⁶⁵。

新发感染⁶⁶，包括严重 SARS-CoV-2 感染在内⁶⁷，均应被视为引发垂体功能减退症的潜在病因。

血管性病因

垂体卒中

垂体卒中是由垂体腺瘤出血或梗死所致⁶⁸，其中多达 15% 的患者均无症状表现。肿瘤的生长速度超出了血液供应能力，以及垂体门脉系统异常均会导致急性缺血，进而引发垂体功能减退症，还会由此增加死亡率，这主要归咎于急性肾上腺功能减退（占死亡病例的 45%~70%）。性腺功能减退（50%~75%）、甲状腺功能减退（35%~79%）及肾上腺功能减退通常是不可逆的。男性似乎比女性更易出现垂体功能缺陷⁶⁹。

由垂体卒中引发的 HP 会受到多种因素影响，故而其临床进程多种多样。这些影响因素包括肿瘤的大小及组织学类型、出血量及垂体受压程度、术前腺垂体功能状态，以及术后局部并发症的情况^70-71。

有研究表明，血清 PRL 水平可以作为垂体卒中后垂体功能恢复情况的预测因子。确诊垂体卒中时如同时存在低泌乳素血症，则表明垂体实质的破坏程度更为严重，垂体功能恢复的概率更小⁷²。研究显示，保守治疗与手术治疗在 HP 恢复率方面无统计学差异，但对于实现垂体功能的完全恢复，保守治疗要优于早期手术干预⁷³。

席汉氏综合征，或称之为产后 HP，是由产后大出血导致垂体坏死而引发的一种临床疾病⁷⁴，通常以泌乳障碍为首发表现，可能存在孤立性激素缺乏或全垂体功能减退³，垂体后叶受累的情况则相对少见^75-76。

脑出血

约有 30%-50% 的患者会在蛛网膜下腔出血后出现急性、可逆性的垂体功能减退症^77-79。一项荟萃分析显示，在出血事件后的 6 个月内出现垂体功能减退的病例占 49.6%，而在 6 个月以后出现垂体功能减退的病例占 30.4%，但这一发病率存在显著的地域差异⁷⁹。

创伤性脑损伤

创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）在儿童及成人中的发病率均呈上升趋势⁸⁰。在 TBI 后的急性期，门脉系统受损、全脑缺血、垂体直接损伤及垂体柄离断均可导致 HP³。其中以生长激素和性腺激素缺乏最为常见，但也可以出现肾上腺功能减退及 AVP-D。及早诊断并进行治疗可以最大程度地减少后续出现并发症的可能⁸¹。抗垂体抗体、抗下丘脑抗体及循环微小核糖核酸（micro ribonucleic acid，miRNA）（miRNA-3610 及 miR-126-3p）是提示垂体功能衰竭的生物标志物⁸²。部分患者甚至在颅脑损伤 5 年后仍会出现新发激素缺乏，但多数急性起病的垂体功能减退症患者随时间推移，生长激素与 ACTH 分泌会有所恢复^2-5。

空蝶鞍综合征

空蝶鞍可以是原发性（特发性）或继发性，后者与既往垂体疾病史、手术干预、药物治疗或蝶鞍区放疗有关。在大多数情况下，空蝶鞍仅是一种神经影像学表现，并无临床意义。然而，若同时出现了由特发性颅内高压而导致的垂体激素功能障碍和/或神经系统症状时，则可以定义为空蝶鞍综合征⁸³。由原发性空蝶鞍综合征引起的 HP 的患病率介于 31% 至 65% 之间^84-85。

先天性病因

新生儿出现 HP 的病因见表 1。

表 1 与先天性垂体功能减退症相关的基因

遗传方式		内分泌异常（多种类型）	其他相关特征
GLI2	单倍剂量不足	GH、LH、FSH、TSH 或 ACTH；PRL 或 AVP 异常较为少见	SOD（以下三项中至少存在两项异常：视神经发育不全、垂体功能减退、中线缺损[胼胝体或透明隔发育不全]）、前脑无裂畸形、唇腭裂、多指/趾畸形、胼胝体部分发育不全、中面部发育不良
FGF8	AR	LH 或 FSH；GH、TSH、ACTH、PRL 或 AVP 异常较为少见	嗅觉缺失、前脑无裂畸形、Moebius 综合征、SOD、听力丧失、胼胝体缺失、VACTERL 联合征
LHX3	AR	GH、LH、FSH、TSH、PRL 或 ACTH（50%）	颈部旋转受限、颈椎长度较短、脊柱侧弯、认知发育迟缓、感音神经性耳聋
LHX4	AD，罕见情况下为 AR	GH、LH、FSH、TSH、ACTH 或 PRL	小脑异常、Chiari I 型畸形、心脏或呼吸系统缺陷
HESX1	AR 或 AD	GH、LH、FSH、TSH、ACTH 或 PRL	SOD、足部多指/趾畸形、嗅球发育不全、前脑发育不全
SOX2	AD	GH、LH 或 FSH；TSH 或 ACTH 异常较为少见	无眼/小眼畸形、眼缺损、心脏异常、发育迟缓、食管闭锁、生殖道畸形、感音神经性耳聋、痉挛型双瘫或四肢瘫痪
SOX3	X-连锁遗传	GH；LH、FSH、TSH 或 ACTH 异常较为少见	中线缺损、智力显著低于平均水平、X 连锁无丙种球蛋白血症
OTX2	AD	GH、LH、FSH、TSH 或 ACTH（罕见）	无眼/小眼畸形、眼缺损、中线缺损、发育迟缓、视神经发育不全、视网膜营养不良
PROP1	AR	GH、LH、FSH、TSH、PRL 或 ACTH（晚年发病）	MRI 检查见典型的垂体表现，垂体增生或蝶鞍扩大
POU1F1	AR 或 AD	GH、TSH 或 PRL	大头畸形、裂鼻畸形、巨舌症
POMC	AR	ACTH；GH、LH、FSH、TSH 或 AVP 异常较为少见	肥胖伴食欲亢进、毛发偏红色、皮肤色素减退
TBX19（TPIT）	AR	ACTH	Chiari I 型畸形
FGFR1	AD	GH、LH 或 FSH	SOD、嗅觉减退、唇腭裂、并指畸形、三角头畸形、先天缺牙
PROKR2	AD	GH、LH、FSH、TSH、ACTH 或 AVP	智力显著低于平均水平、联带运动、肥胖、癫痫、睡眠障碍、SOD、漏斗胸、扁平足
CHD7	AD	LH 或 FSH；GH 或 TSH 异常较为少见	CHARGE 综合征（表现为眼缺损、心脏异常、后鼻孔闭锁、智力低于平均水平、生殖器异常及耳畸形）及眼球突出
SHH	AD	GH、LH、FSH、TSH、ACTH 或 AVP	SOD 和前脑无裂畸形
KAL1	X-连锁遗传	LH 或 FSH	嗅觉减退、单侧肾缺如、唇裂、听力丧失、联带运动
ALMS1	AR	GH、LH、FSH 或 TSH	Alström 综合征（视网膜营养不良、失明、听力丧失、儿童期肥胖、2 型糖尿病、心肌病、纤维化、多器官衰竭）
KCNQ1	AD	GH、LH、FSH、TSH 或 ACTH	牙龈纤维瘤病、长 QT 综合征

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ACTH：促肾上腺皮质激素。AD：常染色体显性遗传。AR：常染色体隐性遗传。AVP：精氨酸加压素。FSH：促卵泡激素。GH：生长激素。LH：黄体生成素。PRL：泌乳素。SOD：视-隔发育不良。TSH：促甲状腺激素。VACTERL 联合征：椎体缺损、肛门闭锁、心脏缺陷、气管食管瘘、肾脏异常和肢体畸形。

发育性垂体功能障碍

垂体胚胎发育缺陷可导致 HP，此类缺陷包括多种先天性异常，例如垂体缺如或发育不全以及视-隔发育不良综合征（de Morsier 综合征）。后者以经典三联征为特征：视神经发育不全、下丘脑-垂体轴发育不全（62%~80% 合并 HP，以 GH 缺乏为主）及脑中线结构发育异常（如透明隔缺如占 60%，伴或不伴胼胝体发育不全）⁸⁶。

另一种与 HP 相关的临床疾病是垂体柄中断综合征，其特征为三联征——垂体柄纤细或缺失、垂体后叶异位及垂体前叶发育不全或缺如⁸⁷。

遗传因素

垂体功能减退症可由编码激素或激素受体的基因突变引发^3-4。约有 5%-10% 的先天性垂体功能减退症患者（包括孤立性激素缺乏或多种激素缺乏并存）存在遗传学病因，但其中仅少数表现为家族性遗传⁷⁷。杂合子功能缺失或常染色体隐性突变可在不同发育阶段破坏下丘脑-垂体发育^1-4,77。不同的基因突变可以引起相似的表型，而同一基因突变亦可诱发不同的表型。

PROP1 与 POU1F1（亦称 PIT1）是垂体细胞分化以决定特定谱系所必需的转录因子。编码这些转录因子的基因突变通常不伴随形态学异常^77,88-89。参与早期下丘脑-垂体单位形成的转录因子发生遗传异常，常导致不同程度的联合垂体激素缺乏症，并多伴随形态学缺陷（表 2）。而参与垂体发育后期的转录因子突变通常不会引发典型综合征特征⁷⁷。

先天 HP 的危险因素⁹⁰

产前

有阳性家族史，尤其是母亲，其次是兄弟姐妹和表亲。

臀先露，臀先露是持续性臀先露综合征（persistent singleton breech presentation syndrome，PSIS）的病症之一，而非 PSIS 的病因。

超声检查提示中脑结构异常，如视-隔发育不良或其他表现。

不会出现胎儿生长发育迟缓。

产前超声检查或产后体格检查

腭裂、单一中切牙，诊断为前脑无裂畸形。

男童表现为小阴茎（＜2 cm）、隐睾。出现生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）或联合垂体激素缺乏症（combined pituitary hormone deficiency，CPHD）。

新生儿期

新生儿筛查显示四碘甲状腺原氨酸（tetraiodothyronine，T4）水平低，TSH 水平正常。

低血糖，伴或不伴癫痫发作，表现为严重低血糖、发病较早且呈持续性。

黄疸，早期表现为非结合胆红素升高，若合并 ACTH 缺乏，可在数周内出现胆汁淤积。

视神经发育不良，3 月龄患儿可出现明显的眼球震颤。

生长发育迟缓，12 月龄时身长低于同龄幼儿 3 个标准差。

药物、内源性激素过多与功能性垂体功能减退症

药物

抑制单一或多条激素轴的药物可引发垂体功能减退症^4-5。药物性 HP 是指因应用特定药物而导致垂体功能减退的病理状态。当药物干扰垂体或下丘脑激素的生成或释放时，就会引发药物性 HP。

阿片类药物：通过抑制下丘脑-垂体轴，可引发低促性腺激素性性腺功能减退症、中枢性肾上腺功能不全（central adrenal insufficiency，CAI）及高泌乳素血症⁹¹。此外，吸胶毒⁹²及吗啡成瘾⁹³也被报道与 CeH 相关⁹³。

糖皮质激素：长期使用超生理剂量的糖皮质激素（在治疗中作为抗炎药物或免疫抑制剂）会使多条下丘脑-垂体轴的功能受到抑制，导致 ACTH、TSH、Gn 等垂体激素分泌不足。这种（下丘脑-垂体轴）功能抑制可能会在糖皮质激素治疗期间出现临床症状（表现为 CeH 和/或 CeHg），也有可能会在停药后出现临床症状（表现为 SAI）⁹⁴。

用药期间会出现 CeH 的药物：重组人生长激素（recombinant human GH，rhGH）、生长抑素类似物、选择性类视黄醇类 X 受体（retinoid X receptor，RXR）配体如贝沙罗汀、水杨酸盐、某些抗癫痫药（如卡马西平、奥卡西平、丙戊酸）以及影响神经多巴胺能系统的药物（如多巴胺及其激动剂）^95-96。

用药期间会出现高泌乳素血症的药物：精神抑制药、抗精神病类药物、抗抑郁药、组胺 H2 受体拮抗剂、质子泵抑制剂、某些抗高血压药以及雌激素均有可能引发低促性腺激素性性腺功能减退症^91,97-98。

毒素

HP 是蛇咬伤中毒最常见的内分泌表现，尤其在被圆斑蝰蛇（Russell’s viper，学名：Daboia russelii 和 D. siamensis）咬伤后，可能在伤后早期或晚期阶段发病^99-100。

功能性 HP

功能性 HP 是指垂体激素分泌减少并非因腺体结构异常，而是由系统性或功能性因素导致。常见诱因包括：急、慢性全身性疾病，神经性厌食症，肥胖症，高强度长时间的运动，急性应激状态（如身体创伤或大型手术），无明确占位的颅内高压（假性脑瘤）。

流行病学

发病率

HP 是一种罕见疾病，在成人中的年发病率估计为 2.1-4.2 例/10 万居民，患病率约为 37.545.5 例/10 万居民^101-102。HP 在儿童中的患病率约在 1/16000-1/26000 之间¹⁰³。一项在西班牙人群中进行的研究显示，成人患病率约为 45.5 例/10 万，男性与女性的患病率相近，成人的年发病率约为 4.21 例/10 万人¹⁰⁴。尽管该病并不常见，但其患病率呈上升趋势，这主要归因于 TBI 后的脑损伤以及诊断性检查（激素水平的评估和影像学检查）的普及。

先天性垂体功能减退症的年发病率估计为 1/4000 至 1/10000 活产儿¹⁰⁵。

对超过 1300 例 HP 患者的分析显示，男性比例略高于女性（52.7% vs. 47.3%），平均确诊年龄约为 47 岁^101,106-107。

死亡率

垂体功能减退症患者的死亡率要高于普通人群^2,108。一项荟萃分析显示，垂体功能减退症患者的标准化死亡率加权比为 1.55（95% CI 1.14-2.11），且即使接受了激素替代治疗，其死亡率依然如此¹⁰⁹。年龄较小、患者为女性¹⁰⁸、有脑部放疗史或开颅手术史、罹患 AVP-D、性腺功能减退症，以及确诊为颅咽管瘤，均与死亡率增加相关^109-110。若患者存在下丘脑性肥胖，因其心血管并发症风险增加，患者的死亡率会进一步升高¹¹¹。

尽管生长激素缺乏症可能会使部分患者的死亡风险升高，但生长激素替代治疗并不能完全抵消这种过高的死亡风险^108,112。肾上腺功能减退会增加心脑血管事件、呼吸衰竭、感染和肾上腺危象的发病风险，而这些因素均可能进一步加剧死亡风险^113-114。

流行病学特点

在高收入国家，成人的垂体功能减退最常是由垂体腺瘤所致，或是在治疗中累及垂体或下丘脑所致。低收入国家，更常见的病因是感染、蛇咬伤及产后席汉综合征（Sheehan syndrome）¹¹⁵。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①垂体激素轴：垂体前叶主要调控分泌ACTH、PRL、LH、FSH、TSH、GH，后叶贮存AVP、OX。各条垂体激素轴的特异性症状见表 2。②典型表现举例（中枢性肾上腺功能不全，ACTH 缺乏）：急性表现→可致肾上腺危象，慢性表现→慢性乏力、低血压、低血糖、皮肤苍白等，应激时加重；伴随表现→SAI（常低钠血症但无高钾）、其他垂体激素缺乏（如合并LH缺乏出现体毛脱落）。2、辅助

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2025-06-27

1. Higham CE, Johannsson G, Shalet SM. Hypopituitarism. Lancet 2016; 388: 2403-15.

2. Fleseriu M, Hashim IA, Karavitaki N, et al. Hormonal replacement in hypopituitarism in adults: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 3888-921.

3. Varlamov E, Fleseriu M. Anterior pituitary failure. In: Melmed S, ed. The pituitary, 5th edn. Cambridge, MA: Academic Press, 2022: 341-74.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

张雯雯、姚亚男、刘珍（牡丹江市第二人民医院）

10月28日 更新要点