慢性阻塞性肺疾病

慢阻肺有遗传易感性。国际慢阻肺遗传学联盟最新的研究^[5]发现 82 个与慢阻肺有关的基因位点，不同的基因与慢阻肺的不同病理或临床特征关联，从遗传基因的角度支持慢阻肺存在异质性。

目前发现与慢阻肺最相关的遗传风险因素是导致 α-1 抗胰蛋白酶缺乏的 SERPINA1 基因突变（尽管罕见），α₁‐抗胰蛋白酶重度缺乏与非吸烟者的肺气肿形成有关^[6]，迄今我国尚未见 α₁‐抗胰蛋白酶缺乏引起肺气肿的正式报道。

某些基因（如编码 MMP12、GST 的基因）的多态性可能与肺功能的下降有关^[7-8]，全基因扫描显示 α 尼古丁乙酰胆碱受体、刺猬因子相互作用蛋白（HHIP）等与慢阻肺或者肺功能相关^[9]。

年龄反映了环境危险因素累积暴露量的总和，部分患者存在衰老的异常加速^[10]。年龄越大，慢阻肺患病率越高。慢阻肺患病率在男女性别之间的差异报道不一致，但是，有文献报道女性对烟草烟雾的危害更敏感^[11-13]。

妊娠、出生和青少年时期直接和间接暴露于有害因素或早产、低出生体重儿可以影响肺的生长，肺的生长发育不良是慢阻肺的危险因素^[14-15]。

哮喘不仅可以和慢阻肺同时存在，也是慢阻肺的危险因素，气道高反应性也参与慢阻肺的发病过程^[16-17]。

低体重指数也与慢阻肺的发病有关，体重指数越低，慢阻肺的患病率越高。吸烟和体重指数对慢阻肺存在交互作用^[18-19]。

即一秒率正常[吸入支气管舒张剂后第 1 秒用力呼气容积 / 用力肺活量（FEV1/FVC）≥0.7]但肺通气功能减损[吸入支气管舒张剂后第 1 秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%）和 / 或用力肺活量占预计值百分比（FVC%）<80%]的人群，同时有肺结构性改变（例如肺气肿）和 / 或生理异常（例如过度充气、弥散功能降低、FEV1 快速下降）。PRISm 的患病率 为 7.1%~20.3%，在当前和既往吸烟者中较高，与体质指数（BMI）过高和过低均相关，并且与全因死亡率的增加有关^[20]。

吸烟是慢阻肺最重要的环境致病因素^[11,17,21]。与非吸烟者比较，吸烟者的肺功能异常率较高，第一秒用力呼气容积（FEV₁）年下降率较快，死亡风险增加。被动吸烟也可能导致呼吸道症状及慢阻肺的发生。孕妇吸烟可能会影响子宫内胎儿发育和肺脏生长，并对胎儿的免疫系统功能有一定影响。使用电子烟同样可以增加慢阻肺的发病风险^[22-23]。

柴草、煤炭^[24]和动物粪便等燃料产生的烟雾中含有大量有害成分，例如碳氧化物、氮氧化物、硫氧化物和未燃烧完全的碳氢化合物颗粒与多环有机化合物等。燃烧时产生的大量烟雾可能是不吸烟女性发生慢阻肺的重要原因。燃料所产生的室内空气污染与吸烟具有协同作用^[19]。改用清洁燃料同时加强通风，能够延缓肺功能下降的速率，减少慢阻肺发病的危险度^[25]。

空气污染物中的颗粒物质（PM）和有害气体物质（二氧化硫、二氧化氮、臭氧和一氧化碳等）对支气管黏膜有刺激和细胞毒性作用，空气中 PM_2.5 的浓度超过 35 μg/m³ 时，慢阻肺的患病危险度明显增加^[26-27]。空气中二氧化硫的浓度可随着 PM 的升高而升高，且与慢阻肺急性加重次数呈正相关^[28]。

当职业性粉尘（二氧化硅、煤尘、棉尘和蔗尘等）的浓度过大或接触时间过久，可导致慢阻肺的发生。职业环境接触的刺激性物质、有机粉尘及过敏原等可导致气道反应性增高，通过这一途径参与慢阻肺的发病^[29]。

呼吸道感染是慢阻肺发病和加剧的重要因素，病毒和（或）细菌感染是慢阻肺急性加重的常见原因。儿童期反复下呼吸道感染与成年时肺功能降低及呼吸系统症状的发生有关^[11,17]。

慢性支气管炎增加发生慢阻肺的可能性，并可能与急性加重的次数和严重程度有关^[30-31]。

对于 50 岁以下的成人，不伴气流受限的慢性支气管炎是慢阻肺患病的长期风险和全因死亡率的早期标志^[32]。

多项针对 慢阻肺 患者的大型研究显示，慢性支气管炎的患病率为 27%~35%^[33-35]，与慢性支气管炎发病率增高相关的因素包括男性、年轻人、更高的吸烟量（包年）、更严重的气流受限、农村和职业暴露。

慢性支气管炎的危险因素除最主要的吸烟外，还包括接触粉尘、生物燃料、化学烟雾、室内烹饪、取暖燃料和患有胃食管反流（GER）^{[33-35][36-39]}等。

慢性黏液生成（CMH）主要与大气道黏液分泌有关，小气道也会发生黏液分泌增加，并且与管腔阻塞有关，其特征是有呼吸困难但咳嗽、咳痰较多^[40-41]。

无慢性支气管炎症状的慢阻肺患者也可存在黏液栓的影像学表现，并与生活质量恶化相关^[42][32]。影像学黏液栓与临床症状（无慢性支气管炎症状）不一致是否代表不同表型需进一步研究。

36~43 岁存在慢性黏液生成的吸烟者，气流受限的风险显著增高，但戒烟后黏液分泌可恢复至与从不吸烟者相同的水平^[43]。

哥本哈根心脏研究发现，慢性黏液生成人群的肺部感染风险增加，访视 10 年后，有 54% 的患者死亡与肺部感染有关^[44]。此外，慢性黏液生成可引起 FEV1 下降速率加快、住院次数增加^[45]，伴有严重肺气肿的患者，合并慢性支气管炎会增加住院次数和病死率^[46]。

慢阻肺的发病与患者的社会经济地位相关。室内外空气污染程度不同、营养状况等与社会经济地位的差异可能存在一定内在联系^[11,21]。

吸入烟草烟雾等有害颗粒或气体可引起气道氧化应激、炎症反应以及蛋白酶/抗蛋白酶失衡等多种途径参与慢阻肺发病。

1、多种炎症细胞参与慢阻肺的气道炎症，包括巨噬细胞、中性粒细胞、以及 Tc1、Th1、Th17 和 ILC3 淋巴细胞等。

2、激活的炎症细胞释放多种炎性介质作用于气道上皮细胞，诱导上皮细胞杯状化生和气道黏液高分泌；慢性炎症刺激气道上皮细胞释放生长因子，促进气道周围平滑肌和成纤维细胞增生，导致小气道重塑；巨噬细胞基质金属蛋白酶和中性粒细胞弹性蛋白酶等引起肺结缔组织中的弹性蛋白破坏，Tc1 淋巴细胞释放颗粒酶穿孔素损伤肺泡上皮、导致不可逆性肺损伤，引发肺气肿。

此外，自身免疫调控机制、遗传危险因素以及肺发育相关因素也可能在慢阻肺的发生发展中起到重要作用。

2007 年，钟南山院士牵头对我国 7 个地区 20245 名成年人的调查结果显示，40 岁及以上人群中慢阻肺的患病率高达 8.2%^[11]。

2018 年，王辰院士牵头的“中国成人肺部健康研究”调查结果显示，我国 20 岁及以上慢阻肺患病率为 8.6%，40 岁以上人群患病率高达 13.7%，较钟南山院士 2007 年报道高出 5.5%。

估算全国慢阻肺患者约 1 亿人^[21]，提示我国慢阻肺发病仍然呈现高态势。

慢阻肺患者每年发生 0.5~3.5 次急性加重。其影响因素众多，也与早期防控和规范化治疗不到位密切相关^[47]。

慢阻肺急性加重是慢阻肺患者的首位死亡因素。

2013 年我国慢阻肺总死亡人数约为 91 万，单病种排名第 3 位，并且慢阻肺所致死亡占我国全部死因的 11%，尤其应该明确指出，我国慢阻肺总死亡人群占全球慢阻肺死亡总人数的 31.1%^[48]。这意味着全球几乎每死亡 3 例慢阻肺患者，其中就有一例是中国慢阻肺患者。

根据全球疾病负担调查，慢阻肺是我国 2016 年第 5 大死亡原因^[49]，居全球死亡原因第 3 位，其死亡人数约占全球死亡人数的 6%^[50-51]。

据统计慢阻肺是我国 2017 年第 3 大死亡原因^[52]，2017 年第 3 大伤残调整寿命年（disability adjusted life years，DALY）的主要原因^[53]。2019 年我国慢阻肺死亡率显著下降，年龄标准化死亡率和 DALY 率相较 1990 年分别降低了 70.1% 和 69.5%，但发病率和患病率分别增加了 61.2% 和 67.8%^[54]。

世界卫生组织（WHO）关于病死率和死因的最新预测数字显示，随着发展中国家吸烟率的升高和高收入国家人口老龄化加剧，慢阻肺的患病率在未来 40 年将继续上升，预测至 2060 年死于慢阻肺及其相关疾患者数超过每年 540 万人^[55-56]。

进行性发展的不完全可逆的气流受限为慢阻肺病理生理的核心特征，表现为 FEV₁/用力肺活量（FVC）及 FEV₁ 的降低，与小气道阻力增加和肺泡弹性回缩力下降相关。

气流受限使呼气时气体陷闭于肺内，致肺过度充气和胸内压增高，导致肺泡通气量下降及心室充盈异常，进而引起劳力性呼吸困难和活动耐量的下降。过度充气在慢阻肺早期即可出现，是劳力性呼吸困难的主要机制^[57]。

遗传决定的慢阻肺的气体交换异常存在多种机制。气流受限致肺过度充气和肺容量增加，降低吸气肌肉力量；气道阻力增加导致呼吸负荷增加；两者的共同作用可导致呼吸负荷与肌肉力量之间的失衡，通气驱动力减弱，使肺泡通气量明显下降。

慢阻肺急性加重期肺实质会发生广泛破坏，肺毛细血管床减少，使通气/血流比率失调，气体交换进一步恶化^[58]，出现低氧血症常同时伴有高碳酸血症。

一系列的病理生理改变在慢阻肺急性加重时会进一步紊乱，导致患者出现严重的呼吸困难^[59]，及活动耐力、肺功能下降，首次重度急性加重发生后，患者急性加重会越来越频繁^[60]。反复发生的急性加重会导致疾病进程加速^[61]，最终引起患者心脑血管合并症、呼吸衰竭及死亡风险增加^[62]。

烟草烟雾和其他有害物质刺激导致杯状细胞数量增加，黏膜下腺体增生，进而出现黏液生成；吸烟可使柱状上皮鳞状化生，纤毛变短而不规则，引起纤毛运动障碍^[63]。

慢阻肺急性加重时气道炎症增加，气道中炎症细胞大量激活，释放多种炎性介质，细胞因子、趋化因子^[51][64]，引起气道黏液高分泌会导致气道炎症阻力增加、气道狭窄及气流受限加重。

随着慢阻肺的进展，慢性缺氧导致肺小动脉缺氧性收缩，内皮细胞功能障碍以及平滑肌肥大、增殖，共同参与了缺氧性肺动脉高压的发生发展，进而出现慢性肺源性心脏病和右心衰竭，提示预后不良。

咳嗽、咳痰和气短等症状稳定或症状轻微，病情基本恢复到急性加重前的状态。

以呼吸困难和/或咳嗽、咳痰加重<14 d 为特征的事件，可伴有呼吸急促和/或心动过速，通常与呼吸道感染、空气污染或其他肺部损伤引起的局部和全身炎症加重有关。