单基因糖尿病（儿童）

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新生儿糖尿病大多发生于出生后 6 个月以内，也有部分患者推迟至 6-12 个月发病。其中，约半数以上为永久性新生儿糖尿病（persistent neonatal diabetesmellitus，PNDM），部分 NDM 可在起病数周至数月后缓解，称为暂时性新生儿糖尿病（transient neonatal diabetes mellitus，TNDM）。新生儿糖尿病通常症状明显，一项国内的研究显示高达83%的患儿以酮症起病^[3]。

大约一半的 PNDM 患儿将需要终生进行治疗以控制高血糖。

暂时性新生儿糖尿病（transient neonatal diabetes mellitus，TNDM）：TNDM 者的糖尿病症状会在几周或几个月内缓解，但在儿童期或之后可能复发^[4]；约50% TNDM 患者在数年至数十年后再次发生糖尿病。

合并胰腺外病变者多为综合征型。

致病基因

6q24 印记区域异常

60% 以上的 TNDM 是由染色体 6q24 印记区域的基因变异或甲基化异常引起的，以 PLAGL1 基因和葡萄胎相关的印记转录子-1 基因（HYMAI）变异最为常见^[5]，且总是导致 TNDM^[6]。TNDM 发病与印记基因的过度表达有关，有 3 种分子机制：

6 号染色体的父系单亲二倍体，占散发性 TNDM 的 50%，也可导致持续性新生儿糖尿病（persistent neonatal diabetes mellitus，PNDM）^[7]，同胞和后代的发病风险很低；

6q24 区域的父系重复，多为家族性，同胞和后代 50% 的新生男性可发病或携带，女性可见隔代遗传；

母亲等位基因的异常甲基化，多为散发。甲基化缺陷可能是由仅影响 6q24 位点的孤立印记变异所致，也可能发生在整个基因组的多个印记改变（即多位点印记紊乱（multi-locus imprinting disturbance，MLIDs））所致的全身性低甲基化综合征中，伴有其他临床特征，包括先天性心脏缺陷、脑畸形等^[8]。

ZFP57错义突变

部分继发于多重甲基化缺陷的 TNDM 病例是由 ZFP57 基因的隐性遗传突变所致，该基因位于染色体 6p 上，参与 DNA 甲基化的调控^[9]。

ATP 敏感性钾通道（ATP sensitive potassium channel，K_ATP）基因变异：

KATP 通道是由 4 个形成孔隙的 Kir 6.2 亚基和 4 个 SUR 1 调节亚基形成的异源八聚体复合物，分别由基因 KCNJ11 和 ABCC8 编码^[10]。激活 KCNJ11 或 ABCC8 的突变，可阻止 KATP 通道关闭，从而减少高血糖引起的胰岛素分泌，导致糖尿病^[11]（见图 1）。

KATP 为杂合变异， KCNJ11 突变是引起 PNDM 的最常见致病基因，大约占 90%；也是导致 TNDM 的第二大原因，约占 10%。KCNJ11 突变还可出现神经系统特征，最具破坏性的突变也与明显的发育迟缓和早发性癫痫有关，称为发育迟缓、癫痫和 NDM（developmental delay, epilepsy, and NDM，DEND）综合征。

ABCC8 突变主要导致 TNDM，约占 66%。家族病例中呈现常染色体显性遗传，后代发病风险为 50%。部分纯合或复合杂合变异，为隐性遗传，同胞发病风险为 25%，后代多不发病。

INS 基因变异导致的 NDM

INS 基因杂合变异是 PNDM 的第二大常见原因，仅次于 KATP 通道突变。位于染色体11p15.5上的 INS 编码胰岛素基因，该位点的突变主要影响胰岛素原分子错误折叠及内质网应激导致胰岛 β 细胞凋亡，从而导致 PNDM^[12]。多为散发，约 20%具有常染色体显性遗传的 NDM 家族史，罕见纯合或复合杂合变异。

EIF2AK3 基因变异

Wolcott⁃Rallison 综合征由 EIF2AK3 基因纯合变异或复合杂合变异引起的罕见常染色体隐性遗传综合征，是高度近交系人群中 PNDM 最常见的病因。EIF2AK3 编码蛋白调节内质网应激反应，错误折叠的蛋白质在内质网中积累并最终诱导 β 细胞凋亡。常染色体隐性遗传，父母为近亲结婚的患儿，尽早进行基因检测。同胞发病风险为 25%。

由于突变基因不同，单基因糖尿病的临床特征多样，迄今为止，已发现有14 种基因突变可导致 MODY（表 2 ）。MODY 亚型的相对患病率差异很大，在我国大陆地区，MODY2 和 MODY3 是最常见的MODY亚型^[14]。

1、MODY1 型

HNF4A 基因杂合变异导致。HNF4A 位于 20q13.12，其编码的蛋白在胚胎发育早期表达于胰腺胚芽 PDX-1 阳性细胞中，晚期广泛表达于所有胰腺内分泌细胞、外分泌细胞。

2、MODY2 型

葡萄糖激酶是胰岛 β 细胞的葡萄糖感受器，是葡萄糖磷酸化步骤中的关键限速酶。由 GCK 基因杂合变异引起的 MODY2 型，是无症状家族性高血糖最常见的病因，呈常染色体显性遗传，MODY2 型患儿调节胰岛素分泌功能多正常，仅调节血糖的阈值偏高。GCK 纯合变异或复合杂合变异可导致 PNDM，呈常染色体隐性遗传，同胞发病风险较高为 25%。

3、MODY3

由 HNF1A 基因变异导致有症状的家族性单基因糖尿病中最常见的亚型，表现出较高的外显率，96%的携带者在 55 岁之前发病，其发病率约是 HNF4A⁃MODY 的 10 倍。其诊断年龄取决于变异发生的位置，母系遗传者由于宫内环境的影响将使患儿发病年龄提前约 12 年。由于 HNF1A 是调节肾小管上皮钠葡萄糖共转运体2（sodium-glucose cotransporter，SGLT2）表达的重要转录因子，HNF1A 基因突变导致 SGLT2 表达减少，葡萄糖重吸收减少，肾糖阈显著下降，因此 MODY3 患者在未发展成糖尿病之前即可出现尿糖阳性^[15]。

4、MODY4 型

HNF1B 基因杂合变异

5、MODY-胰腺外分泌综合征

编码胰脂肪酶的 CEL 基因杂合变异，可导致胰腺外分泌功能不全和糖尿病，呈常染色体显性遗传。

线粒体基因突变呈母系传递，临床表型具有高度异质性和连续变化特征，即个体间同一突变在不同组织间分布存在差异，导致同一突变在不同个体中呈现不同的临床表现^[16]。线粒体糖尿病绝大多数由MTTL1基因3243A>G突变所致。常见临床表现为母系遗传糖尿病伴耳聋（maternally inherited diabetes and deafness syndrome，MIDD）^[16]。

Wolfram 综合征最常见。它以严重胰岛素缺乏为特征，符合常染色体隐性遗传，伴视神经萎缩、中枢性尿崩症和神经性耳聋，也被称为尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋（diabetes insipidus，diabetes mellitus，optic atrophy，and deafness，DIDMOAD）综合征。其发病由WFS1基因突变引起胰岛 β 细胞凋亡所致^[17]。90% 以上的患儿为隐性遗传的 WFS1 基因纯合变异，另一个罕见致病基因 CISD2 变异。

自身免疫单基因糖尿病迄今已知有 9 个致病基因，包括AIRE、CTLA4、FOXP3、IL2RA、ITCH、LRBA、SIRT1、STAT1和STAT3^[18-23]，其突变可导致与临床T1DM无法区分的自身免疫性糖尿病。以 FOXP3 基因为例，X染色体连锁（immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked，IPEX）综合征由 FOXP3 基因变异所致，是唯一确认与 β 细胞自身免疫和胰岛自身抗体相关的 PNDM。

严重胰岛素抵抗综合征可分为胰岛素受体病、胰岛素信号转导基因和蛋白质降解酶基因突变、脂肪营养不良症，具有多种综合征类型^[24]。胰岛素受体病的患者还可伴有发育异常，出现 Donohue 综合征(矮妖精貌综合征)、Rabson-Mendenhal l综合征、A 型胰岛素抵抗综合征及 HAIR-AN综合征 (A型胰岛素抵抗综合征的变异型)；对于胰岛素信号转导基因和蛋白质降解酶基因突变所致的严重胰岛素抵抗综合征，研究证实主要可以由 Akt2/PKB、TBC1D4、PPPIR3A 和 PPARG、TRIM37、PIK3R1 基因突变导致^[25]，其中 TRIM37 基因突变还会导致 mulibery 矮小症^[26]，PIK3R1 基因突变还会导致 SHORT 综合征^[27]。

AGPAT2 和 SEIPIN 基因突变是导致先天性全身性脂肪营养不良症的最常见致病基因^[28]，LMNA 和 PPARG 基因突变分别导致 2 型和 3 型家族部分性脂肪营养不良症^[29]。