阵发性睡眠性血红蛋白尿

阵发性睡眠性血红蛋白尿（Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一种罕见的后天获得性造血干细胞异常克隆性疾病，以血管内溶血性贫血、血栓形成和外周血细胞减少为主要表现，呈慢性、多系统进展性病程，严重者可危及生命^1-2。

1、分子发病机制和遗传基础

PNH 根本的发病机制是造血干细胞中位于 X 染色体（Xp22.1）的糖化磷脂酰肌醇 A 类（Phosphatidylinositol glycan class A gene，PIGA）基因突变导致糖基磷脂酰肌醇（Glycosylphosphatidylinositol，GPI）锚定蛋白缺乏，造成正常情况下通过与 GPI 锚结合的锚连蛋白无法与之结合，从而表现为细胞表面锚连蛋白的缺失，详见图 1。迄今为止，已经发现了 CD55、CD59、CD14 和 CD16 等 20 余种 GPI 锚连蛋白。PIGA 的蛋白产物是糖基转移酶^3-7，为合成 GPI 锚生物过程的必需酶，而 GPI 锚又将各种不同功能的蛋白连接在细胞表面。一旦 PIGA 突变，受累的干细胞后代缺失所有的 GPI 锚连蛋白。虽然干细胞表面表达了 20 余种 GPI 锚连蛋白，但红细胞表面缺失的两种 GPI 连接的补体调节蛋白，CD55 和 CD59，为 PNH 发生溶血性贫血的基础⁸。

2、PNH 异常克隆增殖的机制

PNH 克隆增殖是 PNH 发病的必要条件之一，单纯 PIGA 基因突变并不足以导致 PNH 发病，PNH 克隆增殖还依赖于 PIGA 基因突变之外的其他机制参与。PNH 患者体内存在由 T 淋巴细胞介导的自身免疫反应，免疫系统选择性攻击正常造血干细胞，PNH 克隆因缺乏 GPI 锚连蛋白可逃避该免疫攻击，从而获得生长优势^9-10。

3、溶血的发生机制

PNH 中的溶血是由于补体对异常红细胞的作用所致。分为血管内溶血和血管外溶血。

(1) 血管内溶血的发生机制

1) CD55 和 CD59 的缺失被认为是 PNH 患者血管内溶血的主要机制。补体调节因子，如补体衰变加速因子（CD55）和膜攻击复合物抑制因子（CD59）在细胞表面生理性表达，CD55 通过加速 C3 和 C5 转化酶的衰变来抑制补体激活，而 CD59 的作用是抑制导致红细胞破坏的末端补体级联反应^11-14，通过在攻膜复合物（membrane attack complex，MAC）组装过程中阻止 C9 插入 C5b-8 复合物来直接抑制 MAC 的形成^15-16。

2) 相比较白细胞和血小板，PNH 红细胞在补体激活时更容易溶解，对补体的溶血作用更敏感，故血红蛋白尿成为 PNH 患者的常见临床特征之一。粒细胞和血小板对补体也很敏感。

3) 血管内溶血的严重程度与 PNH 红细胞表面锚连蛋白缺失的程度亦密切相关。

4) 也有研究提出溶血与液相补体抑制剂因子 H 有关¹⁷。

(2) 血管外溶血的发生机制

血管外溶血是医源性的。血管外溶血通常发生在接受 C5 抑制剂治疗的患者中。患者接受 C5 抑制剂治疗后，红细胞不再被补体攻击，C3 片段沉积在细胞膜上，从而导致红细胞在脾脏被破坏，发生血管外溶血¹⁸。

4、骨髓衰竭的发生机制

免疫机制介导的造血细胞损伤与 PNH 的骨髓衰竭及再生障碍性贫血密切相关。

5、血栓的发生机制

关于 PNH 血栓形成的机制，可能跟以下因素相关：补体介导的血管内溶血、溶血产生大量游离血红蛋白并消耗过量一氧化氮、内源性和外源性凝血途径激活、血小板功能异常、炎症介质损伤内皮系统及尿激酶型纤溶酶原激活剂受体的缺乏、间接膜锚链蛋白酶 3 表达异常^19-20。

PNH 患者会导致各个系统受累，其病理生理机制见表 1。

基于是否存在血管内溶血的临床症状和实验室证据、是否合并骨髓衰竭及 PNH 克隆大小，国际指南更新版²⁴将 PNH 患者分为三种类型（表 2）：

1、经典型 PNH

存在 PNH 克隆，同时有溶血和（或）血栓的临床表现并除外其他骨髓衰竭性疾病；

2、PNH 合并其他骨髓衰竭性疾病

主要是 PNH 合并再生障碍性贫血（Aplastic Anemia，AA）、骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndromes，MDS）、骨髓纤维化（Myelofibrosis，MF）等骨髓衰竭性疾病；

3、亚临床型 PNH

有少量或微量 PNH 克隆，但没有溶血或血栓形成的临床或实验室证据。

1、全球数据

PNH 为罕见疾病，全球年发病率为 1~2/100 万人，全球患病率约为 15.9/百万人²⁵。报道英国/法国的发病率约为每百万人 1.3 例²⁶。

2、国内数据

(1) 我国尚缺乏 PNH 发病率的精确统计，1985—1994 年针对牡丹江地区的流行病学调查显示，PNH 发病率为（1.3~2.85）/百万人，患病率为 9.1/百万人²⁷。因我国人口基数庞大，故 PNH 虽罕见但发病年龄在各年龄组均有报道，20~40 岁约占 77%。男女患病率之比为 2.4∶1。一项回顾性研究对 2009—2019 年北京协和医院诊治的 512 例 PNH 患者临床资料进行了总结，发现患者中位年龄为 33 岁（范围：9~80 岁），男女比例为 1.286∶1²⁸。

(2) 我国 PNH 患者，经典型 PNH 占 65.3%，合并骨髓衰竭性疾病占 28.3%，亚临床型占 6.4%，即我国 PNH 患者以经典型多见^29-30。