免疫抑制相关肺炎

由于患有基础疾病或药物治疗改变免疫系统，使感染肺炎风险增加，不仅感染普通病原体的风险增加，感染不常见的无致病力或机会性病原体的风险也增加。免疫功能受损宿主可能同时存在感染性和非感染性肺部浸润。

原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disorder，PID）

活动性或 1 年以内的恶性肿瘤，不包括局限性皮肤癌或早期癌症患者（如 I 期肺癌）

艾滋病伴分化簇（cluster of differentiation，CD）4⁺胸腺依赖淋巴细胞（thymus dependent lymphocyte，T 淋巴细胞）计数<200 个/μL 或比例<14%；分 3 个级别。

1 级：CD4⁺T 淋巴细胞计数>500 个/μL，这些患者不会增加 CAP 感染的风险；

2 级：CD4⁺T 淋巴细胞计数在 200~500 个/μL，这些患者患 CAP 感染的风险增加，但感染的病原体仍然是核心呼吸道病原体，不被视为免疫功能缺陷患者；

3 级：CD4⁺T 淋巴细胞计数<200 个/μL，这些患者属于免疫功能缺陷患者，容易发生条件致病菌（如肺孢子菌）的感染。

实体器官移植术后

造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplant，HSCT）术后

接受药物

应用激素（等效泼尼松≥20 mg/d，持续≥14 d 或累积剂量>600 mg 泼尼松）；应用糖皮质激素同时发生 CAP，则应考虑每日剂量和累积剂量，分为三个级别。

1 级：等效泼尼松剂量≤10 mg/d、累积剂量<600 mg，这些患者不会增加 CAP 的风险；

2 级：等效泼尼松剂量 10~20 mg/d、累积剂量>600 mg，这些患者 CAP 感染的风险增加，但感染病原体以核心呼吸道病原体为主；

3 级：等效泼尼松≥20 mg/d、累积剂量>600 mg，这些患者属于免疫功能缺陷患者，容易发生条件致病菌（如肺孢子菌）的感染。

应用抗肿瘤化疗药物、生物免疫调节剂

接受改善病情抗风湿药或其他免疫抑制剂（如环孢素、环磷酰胺、羟氯喹、甲氨蝶呤）等。

有些基础疾病虽然不属于上述免疫功能缺陷定义的范畴，但也可以增加感染的机会，导致“免疫功能相对缺陷”，包括糖尿病患者（吞噬细胞细胞趋化功能及吞噬功能减弱）易出现金葡，毛霉菌（鼻腔），结核，肺克（荚膜厚）感染。

肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少

抗干扰素-γ自身抗体相关性免疫缺陷

详细内容参考「HIV/AIDS 相关肺部感染-病因」

原发性免疫缺陷或免疫抑制引起的免疫缺陷可能导致原发性或继发性 T 细胞缺陷患者或移植后免疫抑制患者易发生肺部感染。目前临床上和/或分子水平上有 400 多种 PID^[1-2]（如图 1）。所涉及的感染性微生物的种类可能提示免疫缺陷的类型。PID 之间存在相当大的重叠，几个 PID 亚组也可能出现非感染性表现（肺门或纵隔淋巴结肿大、阻塞性肺病和限制性肺病、自身免疫性和间质性肺病或恶性肿瘤）^[3]。

是由涉及 T 细胞和 B 细胞谱系的缺陷或 T 细胞依赖性信号传导改变（导致 B 细胞功能受损）造成的。

重症联合免疫缺陷（severe combined immunodeficiency，SCID）是最严重的免疫缺陷，其特征是表达 CD3 的 T 细胞数量和功能严重降低，淋巴细胞减少，以及极易感染。CD3 细胞缺乏会造成严重的免疫损伤，伴有重度 T 细胞功能障碍和抗体产生受损。

至少有 17 种不同基因的突变与 SCID 有关^[1]。除了 CD3 损伤之外，不同的突变还与不同的细胞免疫表型相关，其特征是存在或缺失 CD19 B 细胞或自然杀伤（natural killer，NK）（CD16/56）细胞。

X 连锁 SCID 是最常见的 SCID 类型，是由 IL2 受体 γ 链突变引起的。其余大多数缺陷具有常染色体隐性（autosomal recessive，AR）遗传模式^[1]。

SCID 患者在感染机会性微生物和其他病原体时可能会发展为肺炎和/或播散性感染，例如耶氏肺孢子菌、念珠菌属、腺病毒、呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）、副流感病毒 3 型、爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus，EBV）和巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）。

当 SCID 患者接种脊髓灰质炎、麻疹-腮腺炎-风疹疫苗、水痘疫苗或卡介苗等活病毒疫苗时，则有严重播散性感染的风险。

腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）缺陷型 SCID 综合征（SCID Syndrome，SCIDS）（ADA-SCIDS），腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）基因突变会导致 SCID 综合征（SCID Syndrome，SCIDS），约占所有 SCID 病例的 15%。ADA 是嘌呤补救途径中的关键酶，其缺乏会导致毒性代谢物的积累，从而改变 T 细胞、B 细胞和 NK 细胞的功能，导致 SCID 表型。

其易受机会性感染；但在对一小群患者的分析中，从 19 例 X 连锁 SCID 患者中的 11 例中分离出耶氏肺孢子菌，而未从 19 例 ADA-SCIDS 患者中分离出来。在 RSV 和副流感病毒也观察到类似的模式。

高免疫球蛋白 M（hyper–immunoglobulin M，HIGM）综合征的特征是 IgM 水平正常或升高，而 IgG [ 年龄<2 标准差（standard deviations，SD）] 和 IgA 水平缺失或显著降低，这是由 T 细胞驱动的免疫球蛋白类别转换重组缺陷（class switch recombination，CSR）引起的^[4]。

分型

最常见的形式（>70% 的病例）是 X 连锁隐性 HIGM 综合征 I 型，由在活化 CD4⁺ 淋巴细胞中表达的 CD40 配体（CD40 L，CD154）的突变引起。这些突变阻碍了 B 细胞上的 CD40 与 CSR 的相互作用^[5]。

涉及 CD40 突变的 HIGM III 型很罕见，但其临床表型（包括生命早期对机会性感染的易感性）与 X 连锁 HIGM 相似。

HIGM 综合征患儿最常见的并发症是由细菌、病毒和真菌引起的肺炎和上呼吸道感染。

HIGM I 型和 III 型的常见表现是耶氏肺孢子菌肺炎，但也可能发生由病毒病原体、组织胞浆菌和荚膜生物引起的肺炎^[6]。

HIGM II 型和 IV 型可能表现出反复呼吸道感染，但不是由耶氏肺孢子菌引起的。

复发性窦肺感染可能是主要组织相容性复合体（即 MHCI、MHCII）突变和 IL21 缺陷患者的表现之一。

肺孢子菌感染也见于 IKAROS、半胱天冬酶募集结构域蛋白 11（Caspase recruitment domain-containing protein 11，CARD11）和 IL21R 缺陷患者^[1]。

这些免疫缺陷包括多种具有免疫和非免疫异常的疾病。这些疾病的特征是淋巴细胞功能和/或数量缺陷、细胞因子产生或免疫激活，与特征性临床表型或先天性异常相关。

尽管大多数患者的 T 细胞增殖正常，但免疫缺陷主要与可变的胸腺发育不全（T 细胞数量低于正常水平）相关。不足 1% 的患者表现为完全性迪格奥尔格综合征，伴有胸腺组织和 T 细胞缺失，以及 SCID 症状。尽管存在 T 细胞异常，但迪格奥尔格综合征患者并未经历机会性感染或严重感染。

经典 X 连锁威斯科特-奥尔德里奇综合征（Wiskott-Aldrich syndrome，WAS）由于 WAS 蛋白（WAS protein，WASp）突变引起。WAS 的经典或严重形式完全缺乏 WASp，表现为早期严重先天免疫缺陷、T 细胞和 B 细胞缺陷，以及对真菌、病毒、细菌和机会性感染的易感性增加^[7]。肺部感染可能由荚膜细菌（肺炎链球菌）、病毒（单纯疱疹病毒）或机会性微生物（曲霉菌和耶氏肺孢子菌）引起^[7]（如图 1）。

共济失调-毛细血管扩张症（ataxia-telangiectasia，AT）是一种由 AT 突变基因（AT mutated gene，ATM）突变引起的共济失调性疾病，该基因编码 DNA 修复所需的蛋白质。

T 细胞和 B 细胞数量和功能异常导致免疫缺陷，这使得这些患者容易反复受到由铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌或荚膜细菌等微生物引起的上呼吸道和下呼吸道感染^[8]。机会性微生物感染并不常见。

由于辐射敏感性增加，反复暴露于 X 射线会使他们面临患淋巴网状癌和腺癌的风险^[8]。应尽量减少使这些患者暴露于电离辐射的影像学检查。

眼缺陷、心脏异常、后鼻孔闭锁、生长发育迟缓、生殖器和耳部畸形综合征（coloboma，heart abnormalities，choanal atresia，retardation of growth，genital and ear anomalies，CHARGE）除了众所周知的先天性缺陷外，CHARGE 患者可能会出现体液和细胞免疫缺陷伴 SCID 表型^[9]。可能会出现病毒性和细菌性呼吸道感染，很少出现机会性感染。

患有雅各布斯综合征（Jacobsen syndrome）或染色体 11q 缺失综合征的患者可能会经历由 T 细胞、B 细胞和 NK 细胞受损引起的复发性窦肺感染^[10]。

肺病免疫缺陷和染色体断裂综合征是一种 AR 染色体断裂综合征，会改变 T 细胞和 B 细胞的功能。

一旦排除了由特应性疾病、寄生虫病、过敏性支气管肺曲霉病和某些自身免疫性疾病引起的 IgE 水平升高的可能性，就应考虑高免疫球蛋白 E 综合征（Hyper-immunoglobulin E syndromes，HIES）。

有几种单基因突变与这些疾病相关，但最常见的 2 种形式是常染色体显性（autosomal dominant，AD）-HIES（又称乔布综合征，由 STAT-3 基因杂合突变引起）和 AR-HIES（由 DOCK8 基因的双等位基因突变引起）^[11]。

肺炎通常是由金黄色葡萄球菌、荚膜微生物和曲霉属引起的。一旦实质受损，这些患者可能更容易受到其他病原体的感染或定植，例如非结核分枝杆菌（nontuberculous mycobacteria，NTM）、霉菌和假单胞菌^[30，31]。

无汗型外胚层发育不良（anhidrotic ectodermal dysplasias，EDA）的特征是外胚层组织分化缺陷：皮肤、头发、牙齿和汗腺。

IKBKG 基因突变导致 X 连锁隐性 EDA 伴免疫缺陷（EDA with immune deficiency，EDA-ID），NFKBIA 基因突变导致 AD EDA-ID。

这些患者会因耶氏肺孢子菌等机会性微生物^[12]以及肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌、假单胞菌属、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、黏质沙雷菌、病毒和分枝杆菌等微生物而反复出现呼吸道感染。

呼吸道分泌腺的缺乏可能导致萎缩性鼻炎和纤毛功能障碍，使这些患者更容易出现慢性呼吸道问题和感染性并发症^[12]（如图 1）。

抗体缺陷或体液免疫缺陷是最常见的 PID 形式，占总病例的 50% 以上^[13]。该疾病有较轻度的形式，如婴儿期暂时性低丙种球蛋白血症、无症状的选择性免疫球蛋白 A 缺陷（Immunoglobulin A deficiency，IgAD）、IgG 亚类缺陷和特异性抗体缺陷，也有较为严重的普通变异型免疫缺陷病（common varibleimmunodeficiency，CVID）和无丙种球蛋白血症。窦肺感染、自身免疫和恶性肿瘤的发病和严重程度取决于基础缺陷^[13]。感染是由流感嗜血杆菌、肺炎双球菌和卡他莫拉菌等有荚膜微生物引起的，但也可能发生由不可分型或无荚膜微生物引起的感染。抗体缺陷的非感染性表现包括间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）[ 如肉芽肿性淋巴细胞性 ILD（granulomatous-lymphocytic ILD，GLILD）]、隐源性机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）、滤泡性细支气管炎、淋巴样增生和淋巴细胞性间质性肺炎（lymphocytic interstitial pneumonitis，LIP）^[14]（如图 1）。

IgAD 是最常见的 PID，其特征是在低丙种球蛋白血症等其他原因已被排除的 4 岁以上患者中，血清 IgA 水平缺失（<7 mg/dL），但 IgG 和 IgM 血清水平正常^[15]。

尽管尚未发现明确的遗传异常，但携带 IgA 的 B 细胞存在成熟缺陷，阻碍了向分泌 IgA 的浆细胞的发展。有症状的患者常常伴有相关的 IgG2 亚类缺陷。

复发性窦肺感染是与症状性 IgAD 相关的最常见表现^[16]，通常与流感嗜血杆菌和肺炎链球菌等微生物有关。

先天性无丙种球蛋白血症表现为 IgG、免疫球蛋白和 IgM 产生受损；循环 CD19 或 B 细胞严重减少或缺失；以及对感染的易感性增加。

X 连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA）是第一个被识别的 PID^[17]，约占先天性无丙种球蛋白血症病例的 85%。XLA 由布鲁顿酪氨酸激酶（bruton tyrosine kinase，BTK）突变引起的，该突变导致前 B 细胞水平发育停滞，同时保留 T 细胞数量和功能。

在没有 BTK 突变的情况下，AR 无丙种球蛋白血症具有类似的所有种类免疫球蛋白严重减少和外周 B 细胞缺乏^[18]。Mu 重链位点突变在 AR 无丙种球蛋白血症中最常见，在某些系列中有高达 50% 患者无 BTK 突变^[19]。

所有无丙种球蛋白血症患儿在出生后 3~6 个月后都会出现严重的细菌感染，此时子宫内获得性母体 IgG 抗体下降。患者会发生肺炎双球菌、流感嗜血杆菌和支原体感染，偶尔也会发生耶氏肺孢子菌感染^[20]。

先天性无丙种球蛋白血症的其他表现包括假单胞菌败血症和对慢性肠道病毒感染的易感性增加。

CVID 是一组抗体缺陷疾病，其特征是 IgG 产生减少（通常<0.4 g/L），同时 IgA 和/或 IgM 水平降低，对疫苗的抗体反应较弱或缺乏，并且不存在任何其他免疫缺陷状况^[21]。

与 XLA 不同，CVID 患者具有循环 CD19B 细胞（尽管数量可变）和 T 细胞异常（初始 CD4⁺ 细胞数量减少，淋巴组织增殖反应偶尔受损）。

CVID 可能代表几种不同的遗传性疾病，大多数病例是散发性的，尽管 5%~25% 是具有常染色体显性遗传模式的家族性病例。在符合 CVID 标准的患者中存在多种与疾病相关的突变，但它们仅占 CVID 患者的 2% 左右^[22]。

感染病原体是那些需要抗体进行调理和吞噬作用的病原体，例如肺炎双球菌、流感嗜血杆菌、支原体和不可分型流感嗜血杆菌。

免疫失调可能是导致 CVID 患者自身免疫和炎症表现的原因。

GLILD 是 CVID 的特征

常用的术语 GLILD 具有误导性，因为肉芽肿并不总是存在于组织活检中^[23-24]。这些患者的肺活检显示主要存在 CD4⁺ T 淋巴细胞、CD8⁺ T 细胞、B 细胞，并且缺乏 FOXP3 阳性 T 调节细胞^[24]。

GLILD 的多系统性质，包括组织学检查所示的结节样非干酪性肉芽肿，常常导致与结节病混淆。CVID 患者的进行性 ILD 伴有较低的 IgG 水平、较高的 IgM 水平和重度血小板减少^[25]。

GLILD 在其他原发性免疫缺陷中也有描述，如 22q11 缺失综合征、歌舞伎面谱综合征、Good 综合征、脂多糖反应和米色样锚定蛋白（lipopolysaccharide [LPS] responsive and beige-like anchor protein，LRBA）突变、细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 个突变，以及重组激活基因（recombination-activating gene，RAG）突变^[26]。

IgM 缺陷是一种遗传模式未知、机制不明确的疾病，其特征是血清 IgM 降低（<2 SD 平均值），IgG 和 IgG 亚类正常，IgA 和 T 细胞功能正常。

疫苗对蛋白质和多糖抗原的反应可能是正常的^[27]，尽管多达 45% 的患者对未结合多糖抗原的反应可能有所受损^[28]。

复发性感染很常见，包括耳鼻窦炎、支气管炎和肺炎，还有其他通常由假单胞菌、肺炎双球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌和烟曲霉等微生物引起的全身性感染^[28]。

特异性抗体缺陷患者具有正常的免疫球蛋白类别、正常的蛋白抗原疫苗反应，但对纯多糖抗原（如肺炎双球菌抗原）的抗体反应受损^[29-30]。是患有复发性窦肺感染的免疫缺陷患儿的最常见表现之一。

这种疾病的诊断存在争议，因为目前尚未明确定义肺炎球菌血清型（定义正常反应）的大小或数量^[30]。

其遗传模式和机制尚未明确，但在该患者群体中，转换记忆 B 细胞数量减少，而转换记忆 B 细胞是保护免受多糖荚膜细菌侵害的关键因素^[30]。

抗细胞因子自身抗体是通过同源细胞因子的生理功能的干扰。抗干扰素 (interferon，IFN)-γ 自身抗体 (Anti-interferon-γ autoantibody，AIGA) 首次在患有严重分枝杆菌感染的患者中发现，并被认为是 IL-12/IFN-γ 轴先天遗传错误的自身免疫表型。在过去十年中，已诊断出 600 多例报告病例，其中大部分来自东南亚。特定的 HLA II 类分子与这些自身抗体相关，这为这种免疫缺陷综合征在某些种族群体中的高流行提供了遗传基础。在超过一半的 AIGA 患者中观察到沙门氏菌病和带状疱疹再激活。此外，AIGA 已被证明是严重马尔尼菲酵母菌的基础HIV 阴性患者的感染。因此，AIGA 可能被认为是一种新形式的迟发性免疫缺陷，它不仅易患严重的分枝杆菌，而且易患某些细菌和真菌感染。

这类疾病是由免疫调节途径紊乱组成，导致正常免疫细胞功能改变，从而引发肺部疾病^[1-2]。

SLCA7 基因编码一种蛋白质，该蛋白质是上皮细胞基底外侧质膜赖氨酸氨基酸转运蛋白的组成成分。

赖氨酸尿蛋白不耐受症的大多数症状与阳离子氨基酸转运受损引起的尿素循环异常有关。然而，肺部受累可能很严重，导致遗传性肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）、间质纤维化以及间质和肺泡腔内的脂质沉积，从而导致呼吸衰竭^[31]。

赫曼斯基-普德拉克综合征（Hermansky-Pudlak syndrome，HPS）是一组 AR 疾病，它是由源自核内体系统的溶酶体相关细胞器的异常调节引起的，导致多种生理系统的功能丧失。

HPS 亚型（HPS1 和 HPS4）最常见，2 型肺泡细胞板层小体生物发生缺陷，导致表面活性剂合成和分泌减少，从而导致炎症并最终导致肺纤维化^[32]。

Itchy E3 泛素-蛋白质连接酶（Itchy E3 ubiquitin protein ligase，ITCH）缺陷是一种泛素连接酶，在预防人类和小鼠自身炎症方面发挥着重要作用。ITCH 在基线时处于自动抑制状态，通过磷酸化激活后导致泛素化，这标志着被溶酶体或蛋白酶体降解的特定蛋白质。

先天性吞噬细胞数量或功能缺陷主要包括中性粒细胞和单核/巨噬细胞功能缺陷。一般来说，这类疾病涉及运动（如趋化性）、细胞募集或激活以及细胞内杀伤的缺陷。

慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease，CGD）是由负责产生超氧化物的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶复合物缺陷引起的。与女性患者中描述的 AR CGD 相比，X 连锁 CGD 是最常见的形式，其表型严重且起病较早。这种疾病的特征是发生由过氧化氢酶阳性、低级化脓性细菌引起的化脓性炎症。任何反复出现过氧化氢酶阳性细菌或真菌感染的个体都应考虑这种综合征。曲霉菌、伯克霍尔德菌和金黄色葡萄球菌是 CGD 患者最常见的病原体^[33]。

白细胞粘附缺陷（leukocyte adhesion deficiencies，LAD）是一种罕见的疾病，主要有三种类型，涉及白细胞迁移和粘附缺陷；包括 b2 整合素缺陷（LAD-I）、选择素配体岩藻糖基化和功能受损（LAD-II）、β 整合素激活受损（LAD-III）^[34-35]。最近，囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）作为一种细胞型选择性 LAD 疾病已被添加到人类先天性免疫缺陷的列表中^[1]。囊性纤维化跨膜传导调节蛋白（cystic fibrosis transmembrane con-ductance regulator，CFTR，CF 中的主要蛋白质缺陷）被认为在这些患者的 b-整合素激活和单核细胞趋化中发挥着调节作用^[36]。

PAP 是由 X 连锁突变（CSF2RA）或 AR 突变（CSF2RB）引起的，这些基因负责编码粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体亚基^[37]。这些突变改变了肺表面活性成分的循环，导致表面活性蛋白在气腔中积累。

许多改变内在免疫和先天免疫的缺陷是由一些影响细胞因子产生、细胞因子受体或参与激活免疫细胞功能的细胞内信号级联的变化引起的。细胞内信号通路的缺失会导致人体对细菌、病毒、真菌或分枝杆菌感染的易感性增加^[1-2]。

先天模式识别受体和 Toll 样受体可监测入侵的细胞外生物。这些受体通过细胞内信号转导接头蛋白介导其信号转导，包括 CARD9 和髓样分化初级应答蛋白（Myeloid differentiation primary response protein，MYD88）缺陷。

CARD9 缺陷对真菌感染极度敏感，但对细菌、病毒或寄生虫感染不敏感^[38]。

MYD88 缺陷会导致危及生命的化脓性细菌感染，但不会增加对真菌病的易感性^[39]。

黑色素瘤分化相关蛋白 5（melanoma differentiation-associated protein 5，MDA5）是胞质受体 RIG1 样受体（RIG-I like receptors，RLR）家族的成员，可识别细胞内长双链 RNA（doublestranded RNA，dsRNA）分子。通过 dsRNA 结合激活 MDA5 会导致与其他接头蛋白相互作用，导致编码 I 型干扰素的基因转录，从而协调对病毒感染的细胞免疫反应^[34,40]。IFIH1 基因（编码 MDA5）的突变可能导致干扰素驱动的自身炎症性疾病^[40-41]。

补体缺陷是最罕见的免疫缺陷之一。可导致患者对感染、全身或局部炎症 [ 包括系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）] 和血栓性疾病的易感性增加^[42-43]。这些患者发生由肺炎双球菌、流感嗜血杆菌和奈瑟菌属等微生物引起的化脓性感染的风险增加。

C3 缺陷

为最严重的表型，最常由肺炎双球菌、脑膜炎奈瑟菌、克雷伯菌属、大肠杆菌和化脓性链球菌引起^[42-43]。补体成分与 Toll 样受体相互作用并改变 B 细胞和 T 细胞介导的免疫；这种信号传导的改变可能会导致自身免疫性疾病的发展。

遗传性血管性水肿（hereditary angioedema，HAE）

是一种常染色体显性遗传疾病，由 C1 酯酶抑制剂基因突变导致血清 C4 水平降低所致。缓激肽已被确定为 C1 抑制剂缺乏的 HAE 患者肿胀的介质。

恶性肿瘤、化疗或移植前和移植后药物治疗方案可能会改变免疫细胞的数量和功能。血小板减少、粘膜炎和祖细胞损伤可能会延迟愈合并损害保护性肺上皮屏障（见表 1）。此外，正常肺或肺外器官功能的改变可能进一步损害宿主免疫防御和肺功能。这些变化可能会导致在功能上类似于上述 PID 的免疫缺陷状态。

肿瘤和抗肿瘤药物治疗的肺部并发症可能是由原发性恶性肿瘤本身、继发感染引起的免疫抑制所致，也可能是癌症治疗方案的并发症^[44-46]（表 2）。

放疗、化疗和免疫抑制剂可能会破坏上皮屏障或改变宿主的初级防御，从而直接损害肺部^[34]；还可能导致继发性器官功能障碍（肾、肝、心脏），从而诱发肺炎（见表 1、2）。

肺部感染是抗肿瘤药物治疗的常见并发症。中性粒细胞减少的程度和持续时间决定了感染的风险（见表 2）。此外，化疗可能会改变中性粒细胞功能或导致粘膜屏障破坏，从而便于微生物入侵^[47]（见表 1）。

烷化剂、嘌呤类似物和较新的单克隆抗体治疗方案可能会导致长期、严重的多系血细胞减少，从而削弱免疫力^[48]。

感染通常是由正常皮肤或粘膜菌群引起的。机会性感染可能继发于细胞防御能力的降低。

移植已经成为器官衰竭和一些恶性肿瘤、血液病和免疫缺陷病的根治性治疗。免疫抑制需要在防止同种异体移植物排斥反应和保护器官功能，与使器官受体易受感染或器官功能障碍之间取得平衡^[48]（见表 1）。合并症（先前存在或继发于移植或免疫抑制剂）可能进一步增加患者对感染性或非感染性并发症的易感性（见表 2）。如果不仔细检查，通常很难区分免疫抑制患者的非感染性并发症和感染性并发症。尽管 B 细胞介导的抗体产生在超急性排斥反应中发挥作用，但移植排斥反应主要由 T 细胞介导。免疫抑制剂通常与不同特异性抗体（针对靶细胞类型或亚型）或细胞信号通路联合使用^[48]。除了免疫抑制作用外，环孢菌素和他克莫司还可能产生严重的肾脏副作用，可能导致液体潴留和肺水肿。吗替麦考酚酯的肾脏并发症较少，但可能会导致骨髓抑制，增加感染风险。诸如巴利昔单抗或达利珠单抗等单克隆抗体可以减少环孢素或他克莫司的剂量，从而降低潜在的肾毒性。

实体器官移植后 1 月内是手术相关的感染，1 到 6 月的感染与免疫抑制有关，6 月后跟正常人一样。

实体器官移植的感染性并发症通常以可预测的时间模式发生^[49]。已经根据这些模式开发出预防方案来预防感染^[47]（例如，对耶氏肺孢子菌和 CMV 进行预防）。

潜伏的病毒或真菌感染（潜伏在宿主或捐赠器官中）发生在移植后早期。

门脉性肺动脉高压、肺动脉高压和肝肺综合征可能发生在肝功能衰竭的儿童中，对于移植后出现其他原因不明的低氧血症的儿童应予以考虑^[48]。

肺移植给移植器官的免疫抑制带来了一系列独特的问题（在预防排斥反应与降低感染风险之间保持平衡），部分原因是移植肺是外部环境与宿主防御之间的界面^[34]。

肺部宿主防御缺陷可能导致易感染性增加或炎症倾向性增加，从而可能导致表现为移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GvHD）的排斥反应，或发生闭塞性细支气管炎^[50]。

肺部防御系统的局部损伤进一步增加了感染倾向：移植器官的去神经支配导致咳嗽反射减弱；粘膜缺血性损伤会破坏粘膜纤毛传输；吻合部位可能会出现狭窄、气道清除受损和气道阻塞^[51]。致病原可以被动地从供体转移到受体。

移植后早期死亡的原因包括移植失败、感染、技术问题和多器官功能障碍。感染性并发症导致显著的发病率和死亡率，几乎占死亡病例的 50%^[52]。移植 1 年后，闭塞性细支气管炎、慢性排斥反应^[53]和移植后淋巴增殖性疾病（posttransplant lymphoproliferative disease，PTLD）是发病率和死亡率的主要原因。

同种异体移植物排斥反应在儿童中比在成人中更少见；然而，由于儿童病毒性呼吸道感染的发生率较高，因此监测其排斥反应并及时准确地做出诊断可能更为重要，但也更加困难。

HSCT 对肺部防御系统提出了更大的挑战（见表 1，2）。有几个因素可能导致 HSCT 受者出现严重且持续的免疫功能低下。

免疫缺陷导致 HSCT 受者频繁发生危及生命的细菌、病毒和机会性感染^[54]。在这些患者中，非感染性并发症也可能导致显著的发病率和死亡率^[55]。

HSCT 后的并发症以可预测的时间模式发生^[55]。这种免疫恢复与免疫抑制治疗之间的时间顺序导致 HSCT 受者对感染性和非感染性并发症的易感性。

在移植前阶段，患者最容易受到细菌和病毒感染。在中性粒细胞恢复后（移植后阶段），T 细胞和 B 细胞免疫仍然异常，使患者容易受到真菌、病毒、分枝杆菌和寄生虫感染。

干细胞移植 1 月内是手术相关的感染，1 到 3 月内与免疫抑制有关，3 月后跟正常人一样。

由于无法产生特异性抗体反应，患者仍然对荚膜微生物敏感。GvHD 的发展进一步增加了感染的风险，部分原因是皮质类固醇和其他免疫抑制剂治疗以及粘膜屏障受损^[34,56]。

HSCT 术后的非感染性并发症包括粘膜炎引起的气道阻塞、肺水肿、弥漫性肺泡出血和肺栓塞。在高达 20% 的 HSCT 长期幸存者中可能会检测到慢性阻塞性肺疾病，通常是由 GvHD、预处理方案和感染引起的^[54]。

迟发性肺疾病包括闭塞性细支气管炎综合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）、COP^[55]、弥漫性肺泡损伤和间质性肺炎^[55]。在与 HSCT 和肺移植相关的 BOS 中，组织病理学和气道生理异常的模式是相似的^[57]。

PTLD 是实体器官移植和 HSCT 最严重的并发症之一^[58]。

在 EBV 感染的 B 细胞存在时，PTLD 通常与 T 细胞功能障碍有关^[58]。

至该病发展的平均时间为移植后 5~6 个月，10 年累积发病率为 1%~20%。

有几个因素会增加 PTLD 发展的风险，包括受者年龄、移植类型和预处理方案，以及正在进行的免疫抑制治疗^[58]。

不同免疫功能缺陷类型患者感染的病原谱有相似性，也有独特性。免疫功能受损 CAP 患者除了有常见病原体感染，还常受条件致病菌侵袭。病原构成可分为核心病原体和核心病原体外的呼吸道病原体。

核心呼吸道病原体

免疫功能受损 CAP 患者感染的病原体与免疫功能正常 CAP 患者感染的呼吸道病毒和细菌构成相同，称为“核心呼吸道病原体”，它主要包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肠杆菌科细菌）、非典型病原体（肺炎支原体）、呼吸道病毒（流感病毒、副流感病毒）（见表 3）。是免疫功能正常患者 CAP 的常见病原体，也是免疫功能缺陷患者 CAP 的常见病原体。

核心病原体外的呼吸道病原体

免疫功能缺陷患者还可能发生一些特殊病原体的感染^[59]，包括细菌、分枝杆菌、病毒、真菌、寄生虫^[60]（见表 4）。

不同类型免疫功能受损人群，其病原体感染谱不同^[60]。

老年人

老年人 CAP 病原学诊断率低，考虑与老年人咳嗽及排痰能力差、样本采集能力降低及经验性抗生素治疗有关。老年免疫功能受损和免疫功能正常 CAP 患者的病原体分布基本相同。研究显示，肺炎链球菌为最常见的病原体；其次为嗜肺军团菌和流感嗜血杆菌；革兰氏阴性杆菌在免疫功能受损的患者中的分离率较免疫功能正常患者高；铜绿假单胞菌与免疫功能受损患者 CAP 危险因素间的关系存在争议。

中性粒细胞减少患者常见铜绿假单胞菌、曲霉菌、巨细胞病毒、肺孢子菌感染；

血液系统恶性肿瘤患者常见真菌、病毒感染；

脾切除术后患者常见肺炎链球菌、流感嗜血杆菌感染；

HSCT 或肺移植的患者常见除流感以外的病毒感染，特别是呼吸道合胞病毒；

HIV 患者以非病毒或混合感染为主^[61]。

儿童

病毒感染

呼吸道病毒感染给免疫缺陷和免疫功能低下的患者带来了特殊的挑战，并导致显著的发病率和死亡率^[62]（见表 5）。

常见的儿童感染（如 RSV、水痘）可能会危及免疫缺陷或免疫功能低下儿童的生命^[48-49]。早期诊断对于限制流感和 RSV 引起的发病率和死亡率至关重要。

真菌感染

侵袭性真菌病导致免疫功能低下或免疫抑制患者显著的发病率和死亡率^[41,63]。

侵袭性感染（如曲霉菌、念珠菌、毛霉菌）多发于住院患者；然而，环境真菌可能导致严重的呼吸系统疾病^[41,63-65]。

分枝杆菌感染

免疫缺陷或免疫抑制治疗可能会改变 T 细胞数量或功能，易受细胞内病原体感染（包括分枝杆菌）。

不同疾病的病原体感染谱也不同。

高 IgE 综合征也有特殊的病原体，糖尿病患者也有。

抗干扰素-γ 自身中和抗体最常见的病毒感染是水痘－带状疱疹病毒；最常见的真菌感染是马尔尼菲蓝状菌；最常见的细菌是非结核分枝杆菌，包括 MAC 和脓肿分枝杆菌。

慢性肉芽肿病反复性或严重的细菌或真菌感染，国外报道肛周脓肿、伯克霍尔德菌感染对 CGD 诊断具有预警意义。

多发性骨髓瘤常见病原菌是有荚膜的细菌，如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌与脑膜炎双球菌等。

尽管 PID 一度被认为是罕见疾病，但据估计，全球每 1200 人中就有 1 人可能患有某种形式的 PID^[1,66]。

SCID：在美国、波多黎各和至少 20 个国家^[67]针对 SCID 实施新生儿筛查（newborn screening，NBS）之后，可以早期发现这种疾病，在发生严重感染之前进行临床干预，并将其流行率定义为约 1/58000^[68]。

选择性 IgAD：在西方世界，该病的发病率约为 1/600^[69]，但其频率因种族背景而异。

XLA：发病率为 1/200000 至 1/100000，具体取决于种族^[18]。

CVID：是成人中最常见的症状性体液免疫缺陷，发病率为 1/10 万至 1/1 万。儿童可能占 CVID 患者的 30%^[1,21-22]。

老年人为免疫功能受损的主要人群，老龄化使免疫功能减退，呼吸道抵御感染的能力下降，呈高发病率、高死亡率的特点。老年免疫功能受损患者 CAP 发病率几乎是免疫功能正常患者发病率的 3 倍。

近些年的研究显示，18%~30% 的 CAP 住院患者存在免疫缺陷^[70-72]。随着肿瘤患者生存期的延长、器官移植、生物制剂的使用，免疫功能缺陷人群发生 CAP 的数量不断增加。

有关老年免疫功能受损患者 CAP 的流行病学资料较少。我国目前缺乏老年免疫功能受损患者肺炎发病率和病死率的流行病学研究。

2020 年我国一项基于全国城市人口 CAP 发病率的研究显示，CAP 发病率为 7.13/1000 人年，随年龄发病率呈 U 型分布，达峰人群为<5 岁的儿童和≥80 岁的老年人，其中 60~70 岁老年人发病率为 7.81%，≥80 岁的老年人 CAP 发病率为 14.87% ^[73]。

欧美国家 CAP 的发病率为 1~12/ 1000 人年，随年龄增长而升高^[74]。免疫功能受损患者占住院 CAP 患者的 20%~30% ^[61]。

一项国际性、多中心研究结果显示，免疫功能受损患者 CAP 在北美和南美的患病率明显高于世界其他地区，在 3702 例入组患者中，免疫功能受损患者 652 例（占 17.6%），中位年龄为 65 岁^[61]，老年人占比大。

除了在黏液纤毛清除中的作用之外，传导气道的纤毛上皮还产生一系列分泌产物 [如溶菌酶、乳铁蛋白、免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A 分泌成分、磷脂酶-A2、蛋白酶、抗氧化剂和阳离子肽]，这些产物用于中和病原体或增强免疫反应。

纤毛上皮与杯状细胞产生的糖蛋白粘蛋白层混合，并在分泌型 IgA（secretory IgA，SIgA）和 IgM 的促进下，将截留的颗粒或中和的微生物从肺部推向咽部。

非纤毛俱乐部细胞是呼吸区支气管上皮的主要分泌细胞，产生一系列促进气道防御和修复的化合物。未被这些物理屏障排出或到达呼吸单位的微生物将被肺泡巨噬细胞吞噬，也可能被气道上皮细胞和树突状细胞等传感器细胞检测到^[34]。

肺泡巨噬细胞是抵御微生物到达下呼吸道的第一道防线，通过吞噬作用、分泌杀菌化合物（如溶菌酶、阳离子蛋白、活性氧、补体成分和 C1q 抑制剂）以及 IgG 介导的调理作用来调节其作用。

上皮细胞可以通过识别受体（如 Toll 样受体）来识别微生物。随后免疫激活导致 I 型和 III 型干扰素、趋化因子和细胞因子的表达，进而激活组织驻留淋巴细胞。该过程通过激活和募集效应细胞以清除病原体，以及巨噬细胞分化和树突细胞成熟为抗原呈递细胞，导致免疫反应扩增。

一旦被激活，这些树突状细胞就会迁移到引流淋巴结，在那里它们通过向 T 细胞和 B 细胞呈递抗原来启动适应性免疫反应，从而产生抗体和抗原特异性效应 T 细胞。此外，气道中的局部炎症反应会增加粘附分子的表达以及趋化因子 [如白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）] 和其他可溶性因子的释放，从而促进中性粒细胞募集到气道并随后激活^[34]。

呼吸道中的主要抗体有分泌型 IgA 和 IgG。

IgA

分泌型 IgA 是 IgA2 的二聚体，与分泌成分（secretory component，SC）结合，SC 则是上皮细胞产生的聚合 Ig 受体的残余物。

SIgA 是上呼吸道和传导气道液体中最丰富的免疫球蛋白，具有中和病毒和毒素、增强乳铁蛋白和乳过氧化物酶活性以及抑制微生物生长等多种功能。由于 SIgA 能够同时结合 2 种抗原，它可以形成大型抗原-抗体复合物，通过黏液纤毛清除作用可以将其去除。

支气管表面的 SIgA 和多聚体 IgM 主要来源于粘膜相关淋巴组织^[14]。人类支气管相关淋巴组织通常不存在于下呼吸道，但可能因呼吸道感染而被诱导产生^[75]。

IgG

IgG 是在下呼吸道分泌物和肺泡中发现的一抗，约占支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage，BAL）中总蛋白含量的 5%^[76]。

与主动转运到气道中的 SIgA 相比，IgG 主要通过粘膜渗出到达气道，尽管腔内淋巴细胞的局部分泌有助于气道和肺泡腔中 IgG 的存在^[77]。

IgG 通过调理对微生物的吞噬作用和杀灭作用、激活补体级联以及中和许多细菌内毒素和病毒来发挥作用。

IgG 亚类 IgG1 和 IgG3 在肺部防御中特别重要，因为它们可能促进补体结合。IgG2 是针对肺炎链球菌或流感嗜血杆菌等病原体的类型特异性抗体^[78]。

几种类型的 T 细胞有助于肺部免疫，并可导致肺损伤。

大多数 T 细胞中，所有成熟 T 细胞都表达由 α 和 β 链（αβ）组成的独特 T 细胞受体（T-cell receptor，TCR），而少数 T 细胞具有由 γ 和 δ 链组成的 TCR。

几乎所有 αβ T 细胞都是 CD4⁺ 或 CD8⁺。CD4⁺ T 细胞被称为辅助 T（T-helper，Th）细胞，而 CD8⁺ T 细胞被称为细胞毒性/抑制性细胞^[34]。

B 细胞和 T 细胞缺陷在免疫缺陷和肺功能障碍中发挥着重要作用。

中性粒细胞减少症

中性粒细胞减少症患者是指中性粒细胞数≤500×10⁶ 个/L，主要见于血液系统恶性肿瘤、抗肿瘤药物和其他药物诱导所致。药物如糖皮质激素也可引起中性粒细胞功能障碍，即使中性粒细胞计数在正常范围内^[79]。

体液免疫缺陷

体液免疫缺陷患者则是由于 γ-球蛋白≤5 g/L 或特异性抗体产生障碍所致，主要见于血液系统恶性肿瘤、脾切除术后、抗 CD20 抗体的使用^[79]。

细胞免疫缺陷

细胞免疫缺陷多见于 HIV 患者，其引起的细胞免疫缺陷严重程度根据 CD4⁺ T 细胞计数评估，CD4⁺ T 细胞计数<200×10⁶ 个/L 时，机会性致病菌感染的风险将明显增高^[80]。HIV 患者感染细菌性肺炎的风险高。胸部 X 线常表现为双肺渗出影、空洞，致病菌多为铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌。

除 HIV 患者，还可见于免疫抑制剂、类固醇、抗肿瘤药物、生物制剂的使用者^[79]。

免疫功能受损合并细菌性肺炎

细菌是免疫功能受损患者肺部感染的常见原因，与死亡率增加相关。

其中肺炎链球菌和流感嗜血杆菌是最常见的病原体^[81]，与免疫功能正常患者相比，实体器官和干细胞移植受者中肺炎球菌感染的发生率更高^[82]。HIV 患者感染铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌概率高于非 HIV 患者^[83]。

免疫功能受损合并真菌性肺炎

真菌感染在患有粒细胞缺乏的血液系统疾病患者中较为常见，肺曲霉菌和念珠菌为常见的肺部真菌感染，还可见肺孢子菌、隐球菌感染。

免疫功能受损合并病毒性肺炎

免疫功能受损 CAP 的患者更易发生病毒感染，引发肺部疾病，常见的病毒感染有巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、流感病毒。