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难治性慢性咳嗽

文献评审 2022-01-01·最新修订 2022-05-19

张达成审核专家
呼吸科南方医科大学第三附属医院

基础知识

定义

1、基于国内外相关文献^[1-8]，将难治性慢性咳嗽定义为：

（1）依照中国《咳嗽的诊断与治疗指南（2015）》^[1,9-10]，咳嗽时长>8周。

（2）经过推荐的规范检查和治疗后，原因仍然不明的慢性咳嗽。

（3）经过针对慢性咳嗽已知病因的经验性治疗，咳嗽仍不能缓解的慢性咳嗽。

（4）部分有慢性咳嗽病因的检查证据，但治疗效果差，咳嗽持续的慢性咳嗽。

2、难治性慢性咳嗽定义的演变

（1）早期有文献称之为“特发性慢性咳嗽（idiopathic cough）”，ACCP推荐使用“不明原因咳嗽（unexplained cough）”这一概念^[5]，意指患者可能存在潜在的咳嗽病因，但以目前的医疗技术条件尚未发现。

（2）澳大利亚称之为“ 难治性慢性咳嗽（chronic refractory cough）”^[7]。难治性慢性咳嗽这一诊断名词已被越来越多的指南和文献采用^[2-3,6]。

（3）咳嗽敏感性增高是慢性咳嗽，特别是难治性慢性嗽的主要临床与病理生理学特征。“咳嗽高敏综合征（cough hypersensitivity syndrome）”是近年来提出的一个新的诊断名词，旨在从咳嗽神经生理的角度来阐述慢性咳嗽^[4]。

发病机制

根据咳嗽反射解剖定位，可以分为外周机制和中枢机制^[11]。

1、外周机制

（1）气道感觉神经末梢广泛分布于气道上皮和气道上皮基底层，其表面表达多种离子通道，如瞬时受体电位香草素1（TRPV1）、瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）、瞬时感受器电位离子通道4（TRPV4）等，以及前列腺素、细胞因子等炎症介质受体，如前列腺素E2、前列腺素D2、干扰素γ、三磷酸腺苷（ATP）等^[12-16]。

1）外界刺激物可以直接作用于气道感觉神经末梢离子通道，诱发咳嗽。

2）其诱发的气道炎症伴随炎症介质的增多，可作用于气道感觉神经末梢相应受体，引起兴奋，释放的神经肽如P物质可以进一步促进气道炎症细胞的浸润、活化，从而形成持续气道感觉迷走神经高敏的正向循环。

（2）长期的炎症刺激可诱发气道神经重塑现象，表现为气道黏膜神经长度及分支点增加^[17]，这种神经功能及结构改变导致的神经重塑，可能是引起咳嗽敏感性持续增高，咳嗽顽固的原因。

2、中枢机制

（1）脑功能磁共振成像发现：

1）难治性慢性咳嗽患者与健康人在接受致咳剂激发后脑区活动存在差异，难治性慢性咳嗽患者参与咳嗽感觉传入的中脑区域活动增强，主观抑制咳嗽的脑区活动减弱。

2）难治性慢性咳嗽患者可能存在中枢高敏现象，这种现象与咳嗽中枢的上下行通路活动改变有关^[18]。

（2）目前关于调控咳嗽中枢环路重塑的机制尚未明确，推测与中枢胶质细胞与突触相互作用相关。

1）气道感觉神经的兴奋传入促进胶质细胞向突触聚集并活化，活化的胶质细胞释放多种细胞因子（CXC趋化因子亚族12、白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α等），神经营养因子（神经生长因子、脑源性神经营养因子）。

2）多种细胞因子促进突触兴奋性递质谷氨酸释放增强，抑制性递质γ‑氨基丁酸释放减少，进而提升了中枢对外周气道感觉神经传入信号的敏感性^[19-20]。

3、病毒感染为难治性慢性咳嗽的最常见诱因^[21]。难治性慢性咳嗽患者往往咳嗽敏感性增高，表现为低阈值的化学刺激（如辣椒素、柠檬酸、ATP等）或物理刺激（耳咳反射、气道振动等）即可诱发咳嗽^[4,22-23]。

4、难治性慢性咳嗽患者的咳嗽敏感性存在异质性，表现为不同的难治性慢性咳嗽患者对不同的咳嗽刺激敏感^[24]。

流行病学

1、英国、美国的小样本研究表明特发性咳嗽或不明原因咳嗽患者占慢性咳嗽患者的比例分别为26%、12%^[25-26]。

2、我国的全国多中心慢性咳嗽病因调查显示，不明原因咳嗽的慢性咳嗽患者比例约为8.4%^[27]。

3、难治性慢性咳嗽可发生于任何年龄，国内多见于中年人，男女比例相当，但欧美以老年女性为主^[28]。

病理生理

咳嗽敏感性增高是难治性慢性咳嗽主要的病理生理学特征。

诊断

临床表现1、主要表现为全天间歇性发作性干咳，咳嗽通常起源于咽喉部，接触咳嗽刺激物（异味、香水、油烟等）、非咳嗽刺激物（大声说话、进食等）均可加重咳嗽^[4,29]。难治性慢性咳嗽病程可达数年甚至数十年^[21]。2、多数难治性慢性咳嗽患者伴有喉部感觉异常，包括咽痒、咽异物感、黏液附着感等^[24,29]。同时，国外报道有40%~47%的难治性慢性咳嗽患者会出现声带功能异常，如声带反复异常运动、发音时中外

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诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2022-01-01

1. 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2015) [J].中华结核和呼吸杂志,2016,39 (5):323‐354. DOI:10.3760/cma.j.issn.1001‐0939.2016. 05.003.

2. Kardos P,Dinh QT,Fuchs KH,et al.Guidelines of the German Respiratory Society for diagnosis and treatment of adults suffering from acute,subacute and chronic cough[J].Pneumologie,2019,73(3):143‐180.DOI:10.1055/ a‐0808‐7409.

3. Morice AH,Millqvist E,Bieksiene K,et al.ERS guidelines on the diagnosis and treatment of chronic cough in adults and children[J].Eur Respir J,2020,55(1).DOI:10.1183/13993003.01136-2019.

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难治性慢性咳嗽

文献评审 2022-01-01·最新修订 2022-05-19

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基础知识

定义

1、基于国内外相关文献^[1-8]，将难治性慢性咳嗽定义为：

（1）依照中国《咳嗽的诊断与治疗指南（2015）》^[1,9-10]，咳嗽时长>8周。

（2）经过推荐的规范检查和治疗后，原因仍然不明的慢性咳嗽。

（3）经过针对慢性咳嗽已知病因的经验性治疗，咳嗽仍不能缓解的慢性咳嗽。

（4）部分有慢性咳嗽病因的检查证据，但治疗效果差，咳嗽持续的慢性咳嗽。

2、难治性慢性咳嗽定义的演变

（2）澳大利亚称之为“ 难治性慢性咳嗽（chronic refractory cough）”^[7]。难治性慢性咳嗽这一诊断名词已被越来越多的指南和文献采用^[2-3,6]。

发病机制

根据咳嗽反射解剖定位，可以分为外周机制和中枢机制^[11]。

1、外周机制

1）外界刺激物可以直接作用于气道感觉神经末梢离子通道，诱发咳嗽。

2、中枢机制

（1）脑功能磁共振成像发现：

2）难治性慢性咳嗽患者可能存在中枢高敏现象，这种现象与咳嗽中枢的上下行通路活动改变有关^[18]。

（2）目前关于调控咳嗽中枢环路重塑的机制尚未明确，推测与中枢胶质细胞与突触相互作用相关。

4、难治性慢性咳嗽患者的咳嗽敏感性存在异质性，表现为不同的难治性慢性咳嗽患者对不同的咳嗽刺激敏感^[24]。

流行病学

1、英国、美国的小样本研究表明特发性咳嗽或不明原因咳嗽患者占慢性咳嗽患者的比例分别为26%、12%^[25-26]。

2、我国的全国多中心慢性咳嗽病因调查显示，不明原因咳嗽的慢性咳嗽患者比例约为8.4%^[27]。

3、难治性慢性咳嗽可发生于任何年龄，国内多见于中年人，男女比例相当，但欧美以老年女性为主^[28]。

病理生理

咳嗽敏感性增高是难治性慢性咳嗽主要的病理生理学特征。

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1. 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2015) [J].中华结核和呼吸杂志,2016,39 (5):323‐354. DOI:10.3760/cma.j.issn.1001‐0939.2016. 05.003.

3. Morice AH,Millqvist E,Bieksiene K,et al.ERS guidelines on the diagnosis and treatment of chronic cough in adults and children[J].Eur Respir J,2020,55(1).DOI:10.1183/13993003.01136-2019.

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