waardenburg综合征

Waardenburg 综合征（Waardenburg's Syndrome，WS）又称瓦登伯革综合征或听力-色素综合征，荷兰眼科医师 Petrus Johannes Waardenburg 于 1951 年首次总结并报道¹，并通过遗传学和统计学分析推测 WS 在人群中发病率为1/42,000，此后科学界就以其名字命名该综合征。WS 是一组因神经嵴细胞（neural crest cells，NCC）在增殖、生存、迁徙和分化的过程中发育异常而导致的以感音神经性聋和色素沉着异常，包括虹膜异色症、皮肤和毛发低色素改变为主要表现的临床症候群，临床上 WS 各亚型还有一些特征性的症状如内眦距异常、上肢骨骼肌畸形和先天性巨结肠等^2-3。

1、目前已报道命名并证实与 WS 致病相关的致病基因共有 6 个：PAX 3、MITF、SNAI 2、SOX 10、EDN 3 和 ENDRB，其中 PAX 3、MITF、SNAI 2 和 SOX 10 为转录调控因子，EDN 3 和 ENDRB 为信号分子。

2、PAX 3 基因突变导致 WS 1 和 WS 3，MITF、SNAI 2、SOX 10 和 ENDRB 基因突变导致 WS 2，SOX 10、EDN 3 和 ENDRB 基因突变导致 WS 4，由于 WS 的致病基因较多且各致病基因之间有复杂的相互关联作用，并且不同基因突变所致表型具有不完全外显性，因此 WS 在临床和遗传上都有高度异质性³，目前国内外已报道 296 个与 WS 致病相关的基因突变位点。

1、神经嵴细胞（neural crest cells，NCC）是起源于背神经管隆起的一群具有多潜能性的细胞，在胚胎生长发育的过程，NCC 逐渐增殖，向外周迁徙，并分化为色素细胞，交感神经的神经元细胞和骨细胞等，从而形成颅面部、心脏和周围神经系统等多种重要的组织结构，当 NCC 在增殖、生存、迁徙和分化的过程中，任何阶段或空间上发育异常都会导致相应细胞、组织和器官出现异常而致病，即为神经嵴病^4-6。

2、研究表明 NCC 通过增殖、迁徙、生存、分化等过程逐渐演变为黑色素前体细胞——成黑色素细胞后到达真皮、表皮、内耳血管纹和眼睛的脉络膜，并逐渐分化为黑色素细胞，而黑色素细胞最主要的功能是产生黑色素以确保毛发和皮肤的色素沉着，并且在耳蜗中的黑色素细胞作为存在于耳蜗血管纹中间层的中间细胞，其包含的钾离子通道为耳蜗内电位的产生提供主要能源，因此来源于NCC 的黑色素细胞的存活、增殖和分化缺陷，直接导致 WS 患者的色素沉着异常和耳聋。

3、已发现的 6 种 WS 致病基因在特定的时间或空间上参与神经嵴细胞增殖、生存、迁徙和分化，因此当这些基因发生突变而导致 NCC发育异常就会导致以色素分布异常和耳聋为主要特征的 WS 发生³。

4、目前较为认可的 WS 发病机制有二种学说：单倍体剂量不足学说和显性负效应学说，但二者只能解释部分 WS 发病机制。

（1）单体倍剂量不足学说，认为突变蛋白可能仍有功能，但其剂量不足以实现黑色素细胞完全发育，不同个体症状严重程度的差异可能是由于残留的正常野生蛋白量的不同以及不同个体不同器官中黑色素细胞发育所需野生蛋白量不同所致，PAX 3 通过单倍剂量不足导致 WS 1，而 MITF、SOX 10 通过单倍剂量不足导致 WS 2^7-10。

（2）显性负效应学说认为，在两个等位基因中如果一个基因突变，另一个基因保持野生型，即使突变的基因完全失去功能，理论上这一对等位基因仍应保留50%功能。但某些情况下突变的蛋白质不仅自身不能发挥正常生理功能，还使正常蛋白质也不能发挥功能，这种蛋白质相互作用中的干扰现象称为显性负效应，PAX 3 和 SOX 10 基因突变可通过显性负效应抑制野生蛋白功能导致严重的 WS 3 和 WS 4^3,8,11。

（3）由于 WS 致病基因众多，且各基因表达产物之间相互影响，导致 WS 的发病机制十分复杂，仍然需要大量研究来进一步明确各基因之间的关联作用机制。

1、WS 在人种和性别无明显差异，在先天性聋中 WS 的发病率为 2%～5%，而在聋哑人群中发病率为 0.9%～2.8%^2,12-13。

2、有学者根据已有报道，推测 WS 在我国聋病人群中发病率为 0.98%¹⁴。

1、根据 WS 具有的不同特征性临床表现进行定义分类，WS 可划分为四型，即 I 型（WS 1）、II 型（WS 2）、III 型（WS 3）和 IV 型（WS 4）^2,15。

2、目前已有的文献报道中 WS 1 和 WS 2 在临床上最常见，且多数研究表明 WS 2 比 WS 1 更为常见，而 WS 3 和 WS 4 相对罕见^16-18。

3、WS 2 和 WS 4 根据致病基因或突变的不同可进一步划分亚型。

（1） WS 2 可划分为 5 个亚型：

1）染色体 3 p 13 上 MITF 基因突变导致的 WS 2 为 WS 2 A¹⁹；

2）染色体 1 p 21-p 13.3 区域突变导致的 WS 2 为 WS 2 B²⁰；

3）染色体 8 p 23 区域突变导致的 WS 2 为 WS 2 C²¹；

4）染色体 8 q 11.21 区域突变导致的 WS 2 为 WS 2 D²²；

5）染色体 22 q 13 上 SOX 10 基因突变导致的 WS 2 为 WS 2 E²³。

（2）WS 4 可划分为 3 个亚型：

1）染色体 13 q 22 上 EDNRB 基因突变导致的 WS 4 为 WS 4 A^24-25；

2）染色体 20 q 13 上 EDN 3 基因突变导致的 WS 4 为 WS 4 B²⁶；

3）染色体 22 q 13 上 SOX 10 基因突变导致的 WS 4 为 WS 4 C²⁷。