急性风湿热

一、定义

1、急性风湿热（acute rheumatic fever，ARF）是一种自身免疫性炎症过程，继发于未经治疗的A群链球菌喉部感染，由免疫机制介导，并受基因组成的调控。

2、风湿热（rheumatic fever，RF）和风湿性心脏病（rheumatic heart disease，RHD）好发于受A群链球菌（group A streptococcal，GAS）感染却未接受治疗的年轻、易感人群。

二、病因

1、病原体（化脓性链球菌）

（1）RF通常发生在A群链球菌感染之后。Rebecca Lancefield在1941年对链球菌进行了分类，她在细菌的细胞壁上发现了糖类并根据细胞壁多糖的类型将之分为A、B、C、F和G群。

三、发病机制

1、遗传相关性

（1）在自身免疫性疾病中，同时激活固有免疫应答和适应性免疫应答会导致组织损伤，而主要由病毒或细菌导致的既往感染则可能是造成这两种免疫应答被激活的原因。通常情况下，有几种基因参与了病原体的控制和自身免疫反应的激活。

（2）RF和RHD的易感性与某些II类HLA等位基因以及几种免疫应答激活相关基因的单核苷酸多态性相关，其中被激活的免疫应答在早期针对的是化脓性链球菌，之后针对的则是自身抗原。

1）固有免疫

①因为Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）是外来微生物产物的感受器，因此它们能够启动多细胞生物体内的宿主防御反应。TLR-2在第753位密码子的多态性往往会导致精氨酸为谷氨酰胺所替代。

②同对照组相比，753精氨酸/谷氨酰胺（753 arginine/glutamine，753 Arg/Gln）基因型在土耳其ARF人群中更为常见，而该基因型可能会干扰机体对化脓性链球菌的识别以及针对病原体的固有免疫应答^[6]。

④纤胶凝蛋白是一种能够与胶原凝集素细胞受体相结合的蛋白质，该蛋白也能启动补体凝集素通路。人们已在人体中发现了3种具有不同功能、序列和特异性的纤胶凝蛋白基因。纤胶凝蛋白2基因（ficolin 2，FCN2）负责编码纤胶凝蛋白-2（L-纤胶凝蛋白）蛋白，该基因启动子区域内的-986、-602和-4位点上的多态性与该蛋白质在血清中的含量水平相关。有研究表明，相较于对照组，单体型G/G/A（-986/-602/-4）更常见于患有慢性RHD的巴西患者，并与该蛋白质水平较低相关，因此也与感染持续时间延长或反复出现链球菌感染相关^[10]。

①FCGR2A基因能够调控适应性免疫应答，并在巨噬细胞、中性粒细胞和血小板清除免疫复合物的过程中发挥作用。在ARF患者中，FCGR2A基因通常用以编码精氨酸的位点（第131位密码子）具有多态性，转而产生组氨酸并编码一种与免疫复合物结合能力较低的蛋白质，从而促进炎性反应^[11]。

③简而言之，来自南非^[12]和马提尼克岛^[13]的RF患者以及来自巴西的西德纳姆舞蹈病患者^[14]体内均存在HLA-DR1。美国^[15]和墨西哥^[16]的黑人体内可检测出HLA-DR2，而在北印度洋和土耳其的RF/RHD患者中则发现过DR3和DR5^[17-19]。人们在美国患RHD的高加索患者^[15,19]及在沙特阿拉伯患者^[20]体内发现了HLA-DR4，而在南非则检测到了HLA-DR6^[21]，在巴西的高加索人和穆拉托人^[21-22]、埃及人^[23]和拉脱维亚人^[24]、以及来自土耳其一些地区的患者^[18,25]中检测到了DLA-DR7。人们已在高加索裔美国人中发现了DR9^[19]。表1对这些资料进行了总结。

2、在RF和RHD中，自身免疫反应的发生发展涉及到多种生物学机制，例如免疫复合物形成、分子模拟和表位扩散。

免疫复合物的产生是通过抗原与特异性抗体之间的相互作用完成的，可以促进吞噬细胞清除外来抗原。

1）分子模拟机制的建立基础是微生物（病毒、细菌和其它病原体）和其宿主存在相似或相同抗原。这一机制使微生物得以逃脱宿主免疫应答的攻击，并在感染发生后通过交叉反应促进自身抗原的识别。T淋巴细胞和B淋巴细胞都能够通过分子模拟识别病原体和自身抗原，其中分子模拟可通过4种不同类型的模拟方式得以实现。这些细胞能够识别：

①完全相同的氨基酸序列；

②类似但不完全相同的序列；

③不同分子（蛋白质和糖类）中的共同或相似的氨基酸序列；

④微生物或环境因子与其宿主之间的结构相似性^[35]。

在关节中，会有抗链球菌抗体——很可能抗A组碳水化合物、细菌细胞膜组分或M蛋白——沉积从而形成免疫复合物并激活补体级联反应，从而引发暂时性关节炎^[37]。

Kirvan等人对导致发生西德纳姆舞蹈病的病原机制进行了阐述^[38-39]。简而言之，这些研究者指出来自舞蹈症患者血清的抗体能够结合到神经细胞上。他们还认为神经节苷脂是能与N-乙酰-β-D-葡糖胺发生交叉反应的自身抗原，后者是主要的细胞壁链球菌抗原，他们还表示自身抗体可通过钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II介导信号转导，从而刺激神经细胞释放多巴胺。

（5）风湿性心脏病

1）来自RF患者的血清抗体能够同时识别链球菌糖类抗原N-乙酰-葡糖胺和心肌中的心肌球蛋白、瓣膜中的原肌球蛋白以及层粘连蛋白的特定区域^[40]。这些交叉反应性抗体可结合到瓣膜的内皮和基底膜上，从而产生能够上调几种黏附分子表达的炎症信号，并促进淋巴细胞从血管中渗出进入瓣膜组织。

2）血管细胞黏附分子（ascular cell adhesion molecule，VCAM）-1是一种表达于血管内皮上的黏附分子，在抗肌球蛋白和N-乙酰-葡糖胺抗体诱导产生炎性反应后，该分子的表达就会被激活。这些分子与极晚激活抗原（very late activation antigen，VLA）-4相互作用，促进其向心脏组织中浸润，其中VLA-4是另一种表达于CD4⁺T淋巴细胞的黏附分子^[40]。

3）细胞间黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM）是另外一种黏附分子，近来已经证实该分子，以及整合素P-选择素和几种趋化因子及其受体，受到了正向调控。在趋化因子中，趋化因子CC结构域配体3/巨噬细胞炎症蛋白1α（chemokine（CC motif） ligand3/macrophage inflammatory protein 1α，CCL3/MIP1α）在心肌内的基因表达出现了上调，而CCL1/I-309和趋化因子CXC结构域配体9/M（chemokine（CXC motif）ligand9/M，CXCL9/M）则在RHD患者的瓣膜组织中高度表达^[41]。

4）一项体外试验表明，瓣膜病损中的浸润性T细胞主要向着CXCL9/Mig梯度发生迁移，这提示了一些特定的趋化因子能够介导CD4⁺和CD8⁺T细胞向心脏中的炎症部位浸润^[41]。还有一些细胞因子能促进炎症反应和细胞浸润。表2对相关资料进行了总结。

5）心肌球蛋白是心肌中的主要抗原。Cunningham等人^[42]利用抗肌球蛋白的亲和纯化抗体鉴定出一种位于N端M5蛋白和M6蛋白上的表位，该表位由五氨基酸残基（谷氨酰胺-赖氨酸-丝氨酸-赖氨酸-谷氨酰胺[glutamine-lysine-serine-lysine-glutamine，Gln-Lys-Ser-Lys-Gln]）组成，而该氨基酸残基可与心肌球蛋白发生交叉反应。

7）百分之三十四的T细胞克隆表现出了不同类型的交叉反应性：

①肌球蛋白和瓣膜源性蛋白；

②肌球蛋白和链球菌M5肽；

③肌球蛋白、瓣膜源性蛋白和M5肽。

8）此外，已经认识到有几种LMM肽能同时表现出多种反应性模式，这些反应性模式既可发生在心脏浸润T细胞中，也可针对RF/RHD患者的外周血T细胞发挥作用^[45]。针对心肌球蛋白的反应性占比很高，这加强了其作为导致风湿性心脏病损的主要自身抗原所发挥的作用。针对RHD患者肌球蛋白表位的T细胞反应性也可能会引发对具有结构或功能相似性的瓣膜蛋白的广泛识别。

（6）细胞因子和炎症过程

1）在RF的发作过程及其后的RHD心脏损伤中存在炎症反应，而细胞因子是该炎症过程的另一重要参与者。

7）近来发现，瓣膜中存在大量的可生成IL-17和IL-23的细胞。这些细胞因子属于Th17分泌的细胞因子亚群，正如前文所述，该亚群的细胞因子经常参与自身免疫性疾病的发展过程。近来，一项在土耳其进行的关于RHD的队列研究得到了与这些数据相一致的结论，该研究报道称外周血中与血清中IL-17A细胞因子水平相关的Th17细胞数量增多，而Tregs数量减少^[56]。

四、流行病学

1、发病率

（1）在过去的50年中，美国和西欧的ARF发病率均明显下降。多数西方医生只看到风湿性心脏病的后遗症。如今，尽管夏威夷和美属萨摩亚继续看到大量病例，但ARF在美国大部分地区仍然很少见，其中许多病例是由通常与波利尼西亚人的风湿热无关的链球菌株引起的^[57-58]。

（2）在来自几个国家的不同人群中，ARF的发病率为每10万名儿童中出现0.7到508例患者不等^[59]。根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2008年流行病学模型及从巴西地理与统计研究所（Brazilian Institute of Geography and Statistics，IBGE）获取的数据，巴西有将近1千万例链球性咽炎感染。而这些病例会导致3万RF新发病例，其中大约1.5万例可进展为心脏病变。造成RF发作再次复发的一个重要原因是瓣膜损伤可能进一步恶化。

（3）喉部感染化脓性链球菌后是否发展成RF和RHD取决于个体的遗传背景并主要受较低社会经济条件影响，后者有利于人口聚集和细菌传播。一些低收入国家的患者得不到医治或医疗条件有限，在这些国家的贫苦地区，RF和RHD所带来的负担仍是一项重大挑战，发展中国家也是一样^[60]。易感人群在被（4）GAS感染而出现咽炎后如果未经治疗，其继发RF的风险在0.3%到3%不等^[59]。

虽然没能找到最新的流行病学资料，但是过去5-10年的数据表明在一些发展中国家，每10万名儿童中就有超过50人发生ARF，全世界至少有1560万人患有RHD，这是造成每年将近23.3万人死亡的主要原因。患有风湿性心脏病的人在继发ARF发作时有更高的额外心脏损害风险，需要进行二级预防。

ARF主要是发展中国家的疾病，集中在贫困和拥挤地区。在中东，撒哈拉以南非洲，印度次大陆，南美某些地区，大洋洲，尤其是澳大利亚和新西兰的土著居民中，这种情况普遍存在。尽管明显存在ARF的遗传易感性^[61]该疾病似乎并没有主要的种族易感性，因为它曾经在美国和欧洲很常见，并且在生活条件改善的任何地区似乎都在下降。

风湿热没有明确的性倾向，尽管某些临床表现，如二尖瓣狭窄和舞蹈病，在进入青春期的女性中更为常见。

ARF在5-15岁的儿童中最常见。它在婴儿中相对罕见，在学龄前儿童中很少见。ARF发生在年轻人中，但ARF首次发作的发生率在青春期后稳步下降，在35岁以后很少见^[59]成人中较低的ARF率可能代表该人群中链球菌性咽炎的风险降低。易发作引起或加剧瓣膜损害的反复发作一直持续到中年。

五、病理生理

1、组织学发现

2、在具有易感基因的人群中，ARF的反复发作可导致波及关节、心脏和大脑的组织损伤。继发于化脓性链球菌感染的自身免疫反应的效应反应是体液免疫应答和细胞免疫应答，而且该病的表型受遗传学控制并受诸如年龄和反复发作等因素的影响。

六、鉴别诊断