川崎病

川崎病发病的年龄、季节、气候等流行病学特征提示感染因素在川崎病及所致 CAL 中发挥重要作用。

目前认为感染因素作用于遗传易感患者可触发一系列免疫级联反应，引起全身中小血管急性血管炎症，从而可导致冠状动脉受损^13-14。

流行病学调查显示川崎病及所致 CAL 具有遗传倾向且很大程度上受到种族因素的影响。

Hayashida 等¹⁵对其日本 2011-2018 年共 89725 例川崎病患者的流行病学特征进行研究，认为父母、兄弟姐妹有川崎病病史者具有显著的遗传易感性。

高度活化的免疫系统和血管免疫炎症损伤是川崎病的显著特征。

感染等因素作用于遗传易感患儿可引发一系列免疫反应，机体识别病原体相关分子模式及损伤相关分子模式使免疫系统激活，生成白介素（interleukin，IL）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF)，如 IL-1、IL-17、IL-6、TNF-α、IL-8 等免疫学因子参与相关信号转导通路，最终引起血管炎性改变，从而导致川崎病及 CAL 发生。

有研究证明当肠道微生态失调时可引起机体短链脂肪酸产生减少，从而引起辅助性 T 细胞 17/调节性 T 细胞失衡，在感染、遗传易感等因素作用下引起大量细胞因子入血导致肠源性川崎病¹⁶，但对川崎病治疗辅助性结合益生菌是否有助于川崎病预后仍需进一步研究。

母亲年龄＞35 岁、胎源性 B 族链球菌定植、婴儿期住院史、早期婴儿菌感染史等因素可能在川崎病及所致 CAL 中发挥的作用仍有待进一步研究¹⁷。

我国北京和上海近年来发表的资料显示每 10 万名 0~4 岁儿童中每年就有超过 100 例新发川崎病^18-19。

川崎病冠状动脉损伤已成为发达国家及我国许多地区儿童时期较常见的获得性心血管疾病之一，是引起 5 岁以下儿童后天获得性心脏病的最常见原因，全年均可发病。

国内文献显示 IKD 在 KD 患儿中的占比呈上升趋势²⁰。张新艳等²¹的 2012-2016 年单中心 KD 流行病学调查显示 IKD 在 KD 患儿中的占比高达 28.4%。

东亚地区显著高发，发病率呈不断增高趋势^18-19,22-24，而近年来，IKD 的发病率在我国²⁵、⽇本²⁶等国家也逐年增高，日本 2012 年＜5 岁儿童的发病率为 264.8/100000，欧美国家发病率较低^27-31。

国内研究报道IKD发病多在春、夏两季^32-33，而美国³⁴和日本³⁵研究发现其发病高峰为冬季。IKD 发病的季节性差异可能与细菌、病毒感染的流行病学变化相关³⁶。

KD 患者的男女发病比例为 1.7：1，有报道显示 IKD 患儿中男女性别的比例为 1.5∶1³⁷。

年龄被大多数学者认为是影响 IKD 发病的重要因素。

IKD 患儿的发病年龄偏小或偏大，≤2 岁和≥6 岁的儿童比例较大，尤其以 2 岁以下儿童为主³⁸。

在美国，IKD 患儿中 75%~80 % 为 5 岁以下儿童（中位年龄为 1.5 岁）³⁸。

<1 岁患儿 IKD 发生率可能是>1 岁患儿的 4 倍³⁹。

也有相关研究显示，6 个月以下婴儿 IKD（30%）和心脏并发症（12%）的发生率高于大龄儿童（分别为 23% 和 2.9%）⁴⁰。

血管炎症在冠状动脉血管中最明显，但也可发生在静脉、毛细血管、小动脉和较大的动脉中。

在疾病的最早阶段，内皮细胞和血管中膜变得水肿，但内弹力层保持完整。然后，在发热发生后约 7~9 天，发生中性粒细胞内流，随后很快出现白细胞分化抗原（Cluster of Differentiation，CD）8⁺（细胞毒性）淋巴细胞和产生免疫球蛋白 a 的浆细胞增殖。炎性细胞分泌各种细胞因子（肿瘤坏死因子、血管内皮生长因子、单核细胞趋化和活化因子）、白细胞介素（IL-1、IL-4、IL-6）和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）（主要是 MMP3 和 MMP9），靶向内皮细胞，导致级联事件，导致内弹力层断裂和血管损伤⁴¹。在严重受累的血管中，中膜发生炎症伴平滑肌细胞坏死。内外弹力层可劈裂，导致动脉瘤。在接下来的几周到几个月内，活跃的炎症细胞被成纤维细胞和单核细胞取代，血管壁内开始形成纤维结缔组织。内膜增生增厚。因为狭窄或血栓，血管壁最终变窄或闭塞^42-46。

继发于冠状动脉瘤血栓形成的心肌梗死或大冠状动脉瘤破裂可能发生心血管死亡。

川崎病存在 3 种相互关联的血管病变过程⁴⁷：急性自限性坏死性动脉炎、亚急性或慢性血管炎和管腔肌成纤维细胞增生。

急性自限性坏死性动脉炎（necrotizing arteritis，NA）

NA 是与川崎病发病同步的血管内皮的中性粒细胞炎症，呈自限性过程，开始并结束于发热的 2 周内。

NA 开始于内皮，并依次破坏内膜、内弹力层、中膜、外弹力层和外膜，形成囊状动脉瘤，可导致动脉瘤破裂或血栓形成，是川崎病早期死亡的主要原因。

NA 主要累及冠状动脉和中等大小具有肌层和弹力纤维的非冠状动脉（腋窝、肋间或髂骨、肠系膜肌动脉等）。

亚急性或慢性（subacute/chronic，SA/C）

SA/C 血管炎与川崎病发病非同步，是一种以小淋巴细胞为主的炎症过程，可以在发病的 2 周内开始并持续数月至数年，并与管腔肌成纤维细胞增生（luminal myofibroblastic proliferation，LMP）病变密切相关。

SA/C 血管炎自血管外膜或血管周围组织开始，并在进展到管腔的过程中不同程度地损伤血管壁，可呈轻微扩张的梭形状态（梭形动脉瘤）或进行性扩张形成囊状动脉瘤，并可形成血栓。

管腔肌成纤维细胞增生

LMP 是由内膜平滑肌细胞来源的病理性肌成纤维细胞的增生过程，肌成纤维细胞在 SA/C 炎症细胞背景下产生细胞外介质参与病变（SA/C⁃LMP），呈环形和对称性，导致不同程度管腔狭窄。

SA/C⁃LMP 病变不是肉芽组织或瘢痕组织，不发生机化、钙化或再通。

与 SA/C 血管炎一致，LMP 可以在发病的 2 周内开始并持续数月至数年。