弥漫性囊性肺疾病

在所有囊性肺疾病中，肺囊肿形成的发病机制都尚不明确。目前已提出的机制包括：

（1）活瓣阻塞伴远端过度充气：由于小气道中气流单向受阻，空气只能进入但不能排空，从而导致远端气腔气球样扩张。这种机制与 FB 的囊肿形成、转移瘤和感染性过程引起的肺膨出有关^39-40。有研究认为，这也是其他 DCLD（包括 LAM 和 PLCH）中囊肿形成的病因。但众所周知，这些疾病中的囊肿可自由地与气道相通，并随呼吸而波动，这表明存在一定程度的双向流动⁴¹。

（2）缺血：供应末端细支气管的小血管和毛细血管被浸润和阻塞后会导致小气道和肺泡坏死和缺血性扩张，进而形成囊肿⁴²。有报道称，在 PLCH 病例中，慢性细支气管壁破坏以及随后的管腔扩张是发生囊性改变的机制⁴³。

（3）由 MMP 及其他基质降解酶诱发的肺重塑¹¹：由基质降解酶引起的结缔组织降解和弹性组织离解导致的肺重塑是许多 DCLD 病例中囊肿形成的病因，并且研究发现在 LAM、PLCH 和 LCDD 中 MMP 和其他蛋白酶活性有所增加^44-46。

（1）基因突变：TSC 和 TSC-LAM 是由两个已知的 TSC 基因 TSC-1、TSC-2 中的任意一个突变引起的，但在散发型淋巴管平滑肌瘤病（Sporadic lymphangioleiomyomatosis，S-LAM）中仅报导了 TSC-2 突变。在 TSC 或结节性硬化症相关型淋巴管平滑肌瘤病（tuberous sclerosis complex-lymphangioleiomyomatosis，TSC-LAM）患者中，TSC 基因的突变存在于所有细胞中，包括生殖细胞系（第一次打击），当体细胞遭受“第二次打击”，TSC 突变发生时，肿瘤和发育不良即会在各种器官中出现。在 S-LAM 患者中，第一次和第二次打击导致的 TSC 突变似乎都发生在妊娠后的体细胞组织中，并且局限在肺、肾和淋巴结的病变中^47-48。这些遗传模式与 TSC-LAM 偶尔发生的垂直传播相一致，但在 S-LAM 中从未发生⁴⁹。

（2）LAM 细胞循环和转移：对接受肺移植的 LAM 患者的供体同种异体移植物中血液、淋巴液和复发性 LAM 病变的遗传分析表明，存在 LAM 细胞循环和转移^3,47,49-51。TSC-1 和 TSC-2 分别编码错构瘤蛋白和结节蛋白两种大蛋白，这两种大蛋白形成异源二聚体，调节磷脂酰肌醇 3 激酶信号通路中蛋白激酶 B 下游的细胞生长、存活和运动^52-53。错构瘤蛋白和结节蛋白缺乏或功能障碍导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）活性上调，使蛋白质翻译增加，最终导致细胞增殖、迁移和侵袭异常。在 LAM 细胞中，由 mTOR 激活的其他“类癌”程序包括抑制自噬，从氧化磷酸化转变为糖酵解（Warburg）代谢⁵⁴，以及转移促进淋巴血管生成血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factors，VEGF），VEGF-C 和 VEGF-D 的表达²。约 50％-70％的 LAM 患者血清 VEGF-D 水平升高，这对 LAM 的诊断和预后都很有用^55-56。尸检通常可见传导淋巴管被 LAM 细胞广泛浸润，并含有被单层淋巴管内皮细胞包裹的 LAM 细胞管腔簇^22,24。这些“肿瘤栓子”可能通过胸导管和颈部左锁骨下静脉之间的吻合到达肺微血管系统²³，一旦楔入肺毛细血管床，可能会促进“淋巴管生成受阻”程序，导致淋巴导管发育混乱和囊性重塑²。

（3）基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）失衡：在 LAM 中已有关于 MMP 失衡的报道，包括 MMP-2，MMP-9 以及组织金属蛋白酶抑制剂 3，这些蛋白酶可能在基质降解中发挥作用^57-59。雌激素在疾病发生和/或进展中的作用尚不完全清楚，但最近的证据表明，雌激素可以激活蛋白激酶 B，促进转移^60-61，并通过上调 Fos 相关抗原 1（Fos-related antigen 1，Fras 1）促进蛋白质翻译失调⁶²。LAM 细胞具有血管周围上皮样细胞的形态和染色特征，但其细胞和器官起源尚不清楚⁶³。LAM 细胞的主要候选器官来源包括子宫⁶⁴、肾脏、泌尿生殖道和淋巴系统。

（1）免疫细胞聚集：PLCH 最早的病变特点是朗格汉斯和其他免疫细胞在细支气管周围聚集^26,65-66（图 2A-2C）。朗格汉斯细胞是特异性的上皮相关树突状细胞，可调节气道黏膜的免疫。香烟烟雾可能是通过诱导细胞因子，如粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子和转化生长因子-β，介导朗格汉斯细胞积聚和激活的关键因素^65,67-68。

（2）骨桥蛋白：是一种对单核细胞、朗格汉斯细胞和树突状细胞具有趋化活性的糖蛋白，可由细支气管肺泡巨噬细胞自发释放⁶⁹。骨桥蛋白在小鼠肺中的过表达与朗格汉斯细胞在间质中的积聚有关⁶⁹。

（3）激活信号：PLCH 病变中的朗格汉斯细胞具有活化表型，可大量表达共刺激分子⁶⁶。感染或其他激活信号是否在朗格汉斯细胞的异常激活和持续激活中发挥作用尚不清楚。激活的朗格汉斯细胞持续存在和其他免疫细胞的二次募集导致细胞结节的形成，这些细胞结节的形成先于气道重塑和囊性改变的发生（图 2A-2C）。PLCH 结节中免疫细胞产生的基质金属蛋白酶可能在气道重塑和细支气管破坏以及最终肺囊肿的形成中发挥重要作用⁷⁰。PLCH 是一种克隆增殖过程（类似于肿瘤）还是一种由香烟烟雾引起的多克隆反应过程一直存在争议。

（4）突变：最近的研究发现在 PLCH 和系统性 LCH 的病变朗格汉斯细胞中，存在 v-Raf 鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体 B1（v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）、v-Raf 鼠肉瘤 3611 病毒癌基因同源物（v-Raf murine sarcoma 3611 viral oncogene homolog，ARAF）、以及丝裂原活化蛋白激酶激酶 1（mitogen-activated protein kinase kinase 1，MAP 2K1）的突变，MAP 2K1 在许多恶性肿瘤和其他疾病状态中导致细胞周期调节通路发生突变^71-73。PLCH 中最常见的 BRAF 突变是 V 600E，也是黑色素瘤中常见的突变。在高达 50％的 PLCH 病例中发现了 BRAF 和 MAP 2K1 突变，这表明至少有一部分 PLCH 是由香烟烟雾诱导或促进的树突状细胞肿瘤，与免疫炎症成分显著相关。

埃德海姆-切斯特病（Erdheim-Chester disease ，ECD）与 PLCH 类似，在超过 50％的 ECD 病例中发现了 BRAF 通路的突变⁷⁴。

（1）伯特-霍格-迪贝综合征（Birt-Hogg-Dubé syndrome，BHD）

目前尚不清楚 FLCN 基因突变的主要作用是抑制还是激活雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR），但该突变被认为会导致 mTOR 信号传导机制失调^75-76。此外，其他通路也受到 FLCN 肿瘤抑制作用的影响，包括转化生长因子-β信号传导⁷⁷以及调控细胞内膜运输“在正常细胞和肿瘤细胞中差异表达”（“differentially expressed in normal cells and neoplasia”，DENN）的蛋白质^78-79。虽然 FLCN 在维持肺结构完整性方面的作用尚未完全确定，但肺囊肿形成的机制可能是 mTOR 通路被激活⁸⁰导致细胞脱落或粘附蛋白缺陷或缺失，从而使肺泡间隔连接处在呼吸周期中更易被机械力撕裂³²。

（2）DCLD 的其他遗传病因

遗传性结缔组织疾病，如神经纤维瘤病、Ehlers-Danlos 综合征及普罗特斯综合征，可在 HRCT 上表现为 DCLD。AKT 1 激活突变与普罗特斯综合征之间存在关联⁸¹。

（1）淋巴细胞性间质性肺炎/滤泡性细支气管炎及干燥综合征

从支气管相关的淋巴组织增生到纤维化间质细胞扩张，FB 和 LIP 代表了淋巴细胞浸润连续的病理生理过程。FB/LIP 中的囊肿可能是由于血管阻塞引起缺血、阻塞后细支气管扩张或淋巴组织压迫细支气管造成由活瓣机制引起的亚节段支气管过度充气⁸²。

（2）淀粉样变性

尽管肺淀粉样变性囊肿形成的确切机制尚不清楚，但周围炎症或淀粉样蛋白沉积引发的气道狭窄可能会导致球状瓣膜现象的发生⁸³。另外一种可能性是，淀粉样蛋白沉积引起毛细血管破裂的缺血过程可能导致肺泡壁破坏，形成囊肿⁴²。

（3）轻链沉积病

虽然 LCDD 中囊肿形成的机制尚不完全清楚，但已有研究提出囊肿形成是由基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）活性增加造成弹性组织离解导致的⁴⁴。