糖尿病酮症酸中毒

高血糖危象的危险因素主要有：

T1DM 病/绝对胰岛素缺乏；

年龄小；

既往有高血糖危象的病史；

既往有低血糖危象的病史；

存在其他糖尿病并发症；

存在其他慢性健康状况（特别是在 2 型糖尿病患者中）；

存在行为健康状况（例如，抑郁、双相情感障碍和饮食障碍）；

酒精和/或成瘾性物质使用；

高糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）水平；

健康社会决定因素。

DKA 的常见诱因包括饮食不当、感染、并发疾病、心理压力、遗漏胰岛素治疗、卒中、饮酒、药物滥用、胰腺炎、肺栓塞、心肌梗死和外伤等多种因素^2-4。此外，低收入、贫困、无家可归、缺乏医疗保险或保险不足等社会决定因素也会导致高血糖危象的风险增加^5-6。在因 DKA 入院的患者中，无明显诱因者占 35.4%，感染者占 29.5%，治疗依从性差者占 14.2%，其他诱因为暴饮暴食、酗酒、应激及劳累等⁷。

T1DM⁸

在很多情况下，DKA 是由 糖尿病诊断延迟、胰岛素注射遗漏或中断、或者感染管理不当引起的。

大多数已确诊糖尿病的患儿发生 DKA 的原因是未注射胰岛素或胰岛素泵使用中断^9-10。使用胰岛素泵的儿童由于任何原因造成胰岛素输送失败，都可能会迅速发展为 DKA¹¹。在 25% 的患者中，由于急性胰岛素缺乏（发生在 25% 的患者中），T1DM 发病时出现 DKA。儿童患者发生 DKA 的高危因素包括年龄较小、诊断延迟、社会/经济地位较低以及居住在 T1DM 患病率较低的国家/地区。

细菌感染和伴发疾病 [如尿路感染（urinary tract infection，UTI）]。肺炎克雷伯菌（诱发 DKA 的细菌感染的主要病原体）。在感染等应激状态下，如败血症、外伤或高热等，由于升糖激素增加，会出现相对胰岛素缺乏，表现为代谢失代偿。少数儿童的 DKA 病例是由感染引起的（主要是胃肠炎）。

药物、手术或情绪紧张。一些药物类别可能影响碳水化合物代谢，导致 DKA 的发生，包括糖皮质激素、抗精神病药物、免疫检查点抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）。SGLT2i 诱导的 DKA 可能与极低碳水化合物饮食、长时间禁食、脱水、过量饮酒和自身免疫等因素相关¹²。使用 SGLT2 抑制剂的 T1DM 患者发生 DKA 的风险可能比非使用者高出 5-17 倍。相比之下，观察性研究和随机对照试验表明，使用 SGLT2 抑制剂治疗的 T2DM 患者中 DKA 并不常见（每千患者年 0.6-4.9 次事件）¹³。

脆性糖尿病。

特发性（无明确原因）。

T2DM

通常情况下，T2DM 的胰岛素分泌为相对不足，一般不会发生自发性 DKA。T2DM 患者发生 DKA 时，均存在一个或多个诱因。

伴发疾病（如心肌梗死、肺炎、严重外伤）或手术、器官移植等。

药物（如皮质类固醇、喷他脒、氯氮平）。

在使用 SGLT2 抑制剂治疗的 T2DM 患者中也有 DKA 的报道¹⁴。一项对四项随机对照试验的荟萃分析发现，与安慰剂相比，使用 SGLT2 抑制剂治疗的 T2DM 患者发生 DKA 的相对风险为 2.46，而一项对五项观察性研究的荟萃分析发现相对风险为 1.74¹⁵。使用 SGLT2 抑制剂治疗的 T2DM 患者发生 DKA 的风险因素除了典型因素外，包括极低碳水化合物饮食和长时间禁食、脱水、过量饮酒以及自身免疫的存在^15-16。

妊娠期 DKA

既往存在糖尿病或妊娠期间诊断为糖尿病的妊娠女性，也会发生 DKA。妊娠期 DKA 是一种急症，因为母亲和胎儿有发病和死亡的危险。

最常见的诱因是各种感染，此外，中断胰岛素治疗、胰岛素泵障碍、妊娠剧吐、严重食物缺乏（长时间饥饿）、未诊断的糖尿病、治疗依从性差（控制欠佳的糖尿病）和应用胎儿促肺药物等也是引起妊娠期 DKA 的常见诱因。

即使无糖尿病，孕妇如果长时间处于饥饿状态，也可能出现饥饿性酮症，如果饥饿时间过长，则可能发生酸中毒。

血糖正常的 DKA

由于母体源源不断向胎儿输送葡萄糖，加上肾小球高滤过、血液稀释、母体代谢增快等原因，妊娠期发生 DKA 的血糖阈值可能降低，甚至发生血糖正常的 DKA（euglycemic diabetic ketoacidosis，EDKA），即血糖<11.1 mmol/L 但发生显著的代谢性酸中毒，HCO₃^-<10 mmol/L，T1DM、T2DM 及妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）均可能发生¹⁷。感染新型冠状肺炎病毒的 GDM 孕妇可发生 EDKA¹⁸，也有血糖完全正常的新型冠状病毒肺炎孕妇发生了 DKA¹⁹。

部分治疗后的儿童和几乎没有碳水化合物摄入的患者可能只有轻度的血糖升高，也被称为 EDKA^20-21。这是由于长时间的饥饿/禁食（厌食症）、低碳水化合物高脂肪饮食或非常规使用 SGLT2 抑制剂引起^22-25。

成人

DKA 主要发生于 T1DM 患者。成人糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）多发生于 60 岁以上的老年患者³¹。在 T1DM 的诊断过程中经常发现有 DKA，并且 DKA 常提示此诊断。发展中国家 DKA 的发病率尚不清楚，但可能高于工业化国家³²。发达国家 T1DM 患者 DKA 的总体发病率为 8.0/1000~51.3/1000 患者年³³。有研究发现 15~39 岁男性发病率最高³³。

儿童

新发的 T1DM 儿童通常会出现 DKA。我国多中心调查显示，新发 T1DM 的 DKA 发生率约为 50%，不同地区之间的 DKA 发生率波动在 24.6%~89.7%，其中诊断延迟是 DKA 发生的最主要原因³⁴。我国已诊断 T1DM 儿童 DKA 发生率为 5.3%，各中心波动在 1. 1%~24. 1%³⁵。

在欧洲和北美，DKA 的发病率大约在 15% 至 70%^36-45。多个国家报告了近期 T1DM 诊断时 DKA 发病率增加的情况^45-47。对已确诊患有糖尿病的儿童来说，DKA 复发的风险为每人每年 1% 至 10%^119-10,48-51。年幼的儿童和一些少数民族群体面临更高的 DKA 发生风险^52-53。

成人

T2DM 患者也可能发生 DKA，然而这并不常见。在 1998-2013 年，T2DM 的发病率每年增加 4.24%⁵⁴。

儿童

新发 T2DM 的 DKA 发为 5%~25%^55-56。在美国进行的“青少年糖尿病调查”中，近 6% 的 T2DM 患者伴有 DKA^36,57。

全球均缺乏大型妊娠期 DKA 流行病学调查的结果。针对 T1DM 的研究提示，妊娠期 DKA 发生率为 1%~3%^58-59。随育龄女性 T2DM 患病率增加，T2DM 孕妇发生 DKA 的比例可能会进一步变大。真正的 EDKA 罕见，只占妊娠期 DKA 的 0.8%~1.1%⁶⁰。

1999 年 Ramin 报道，糖尿病合并妊娠孕妇 DKA 发生率为 0.5%~3.0%⁶¹，2017 年 Bryant 等⁶²报道，胎儿丢失率为 9%~36%。糖尿病发病率 6.5%，其中 0.2% 发生了 DKA，其中 69% 为 T1DM，诊断 DKA 时平均 HbA1c 为 10%，1/3 患者 HbA1c>12% 且以 T2DM 为主，近一半（47.5%）发生在孕早期，平均血糖 21.1 mmol/L（8.7~43.1 mmol/L），其中 3 例血糖<11.1 mmol/L，平均血 pH 值 7.27，阴离子间隙 20.8 mmol/L，97% 有恶心、呕吐，100% 尿酮体阳性，治疗 24 h 后酮体转阴。

DKA 的病因和发病机制主要涉及两个方面：一是胰岛素缺乏（T2DM 发生 DKA 时与 T1DM 一样，称为胰岛素缺乏状态）；二是拮抗胰岛素的升糖激素分泌增多。任何诱因均可使此两种情况进一步加重，导致 DKA。

胰岛素缺乏是发生 DKA 的基本病因和发病基础。同时由于 DKA 和急性应激，升高血糖的激素分泌增多。除了胰高血糖素外，升高血糖的其他激素还包括儿茶酚胺、糖皮质激素和生长激素等。胰岛素缺乏时，伴随胰高血糖素等升糖激素的不适当升高，葡萄糖对胰高血糖素分泌的抑制能力丧失，胰高血糖素对刺激（精氨酸和进食）因素的分泌反应增强，导致肝和肾葡萄糖生成增多和外周组织利用葡萄糖障碍，加剧血糖的进一步升高，并使肝脏的酮体生成旺盛，出现酮症或酮症酸中毒。DKA 患者因失水和低血压发生组织低灌注后，又可进一步导致乳酸性酸中毒。

同时应激激素阻滞胰岛素受体作用，引起胰岛素抵抗，其中皮质醇和肾上腺素还刺激糖原和蛋白质分解，为糖异生途径增加了更多的糖异生底物。肝脏糖异生、胰岛素缺乏引起糖原分解以及反调节激素过多，导致严重的高血糖，由于胰岛素缺乏，外周组织对葡萄糖的摄取减少，并且反调节激素增加，也会加重高血糖。

酮体包括乙酰乙酸（acetoacetic acid，AcAc）、β-羟丁酸（β-hydroxybutyrate，β-OHB）和丙酮（ace-tone）。正常情况下，葡萄糖无氧糖酵解的终产物为丙酮酸，在丙酮酸羧激酶的作用下，被氧化为乙酰乙酸。DKA 时，三羧酸循环受阻，AcAc 不能被氧化代谢，在还原型辅酶 I（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）的参与下被氧化为 β-OHB，后者在肝细胞线粒体内自动地转化为丙酮，三者合称为酮体。丙酮使呼吸含有水果味，这是酮症患者的特征。

β-OHB 是糖代谢的抑制中间代谢产物，占酮体的约 70%。细胞生物氧化时，2 个乙酰辅酶 A 分子结合成 1 分子乙酰乙酸，从血液进入组织后，被细胞利用。AcAc 也可转化为 β-OHB 和丙酮。DKA 时，葡萄糖从血液和组织液进入细胞的量减少，细胞饥饿，为满足能量供应，维持细胞的正常结构和功能，机体单用脂肪作为能量来源，这本是一种能量利用转换的保护机制，但是随着细胞葡萄糖缺乏和脂肪动用的继续，通过激素敏感性脂酶（hormone sensitive lipase）发生一系列代谢紊乱。胰岛素抑制脂酶活性，胰岛素缺乏后，脂酶降解甘油三酯和形成游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）的作用增强，FFA 被转运到肝脏细胞的线粒体进行 β 氧化，生成乙酰辅酶 A，在胰岛素缺乏或脂肪分解过度情况下，酮体生成显著增多。FFA 氧化增强和 DKA 导致线粒体的氧化还原反应减弱（NADH/NAD+比值下降），从而改变了 AcAc：β-OHB 的正常比率，β-OHB 生成相对增多。AcAc 和 β-OHB 为强酸物质，离解后生成大量 H⁺，消耗体内的缓冲碱，引起代谢性酸中毒，同时伴有高血糖症、糖尿渗透性多尿、电解质平衡紊乱和酮症。

在升糖激素的作用下，上述能量利用转换过程被进一步强化。胰高血糖素微弱增加即可促进糖原分解，激活酯酶，间接刺激 FFA 生成、肝脏摄取 FFA 和线粒体氧化 FFA，酮体生成明显增多。给予正常人过量胰高血糖素并不促进酮体生成，但在胰岛素缺乏情况下，酮体生成明显增加，说明胰岛素缺乏是导致酮体过多的根本原因（图 1）。

血脑屏障的破坏

在 DKA 患者中发现血脑屏障的破坏，特别是在引起致命脑损伤的病例中^6364-65。酮体可透过血脑屏障，且可能作为葡萄糖的替代物成为大脑供能物质。观察性研究发现，儿童发作 DKA 时，大脑迅速聚集 β-OHB 和乙酰乙酸，可能直接作用于大脑微血管内皮细胞并增加血脑屏障通透性，引起氧化性脑组织损伤⁶⁶。大脑更易被低碳酸血症损害⁶⁷。

低脑灌注和高炎性状态

最初认为是快速输液导致血浆渗透压变化，然而近期的证据表明，DKA 引起的低脑灌注和高炎性状态发挥着核心作用^6863,69-72。在 DKA 发作期间产生的脑水肿程度与患者初始脱水和过度通气的程度相关，但与初始渗透压或治疗期间渗透压的变化无关⁷³。

DKA 可导致促炎状态，进一步损害胰岛素分泌并降低胰岛素敏感性，加重 DKA，损害血管内皮功能，这可能是引起脑水肿及其他器官系统损害的原因之一。

妊娠期发生的酮症，包括饥饿性酮症（血糖正常、尿糖阴性、尿酮阳性）、糖尿病酮症（血糖升高、尿糖尿酮均阳性）及 DKA 三种情况。DKA 的严重程度是由酸中毒的程度和意识水平决定的，而不是由高血糖程度或血酮症决定的。

高血糖

高水平的人绒毛膜促性腺激素引起的恶心、呕吐，导致饥饿状态，增加反向调节激素（皮质醇、胰高血糖素、儿茶酚胺等）的分泌，促进肝糖异生、增加糖原分解、降低骨骼肌对葡萄糖的利用，导致血糖显著升高。

酮体生成与酸中毒⁷⁴

在胰岛素缺乏、升糖激素增加及上述妊娠期生理性改变共同作用下，脂肪分解增加，大量游离脂肪酸释放入血，脂肪酸氧化增加，致酮体（β-OHB 和乙酰乙酸、丙酮）生成增加，DKA 发生。妊娠期酮体生成较非妊娠期更快，孕晚期酮体水平较产后增加 33%⁷⁴。加之孕晚期代谢率较孕前至少增加 30%，因此，即使较短时间的饥饿，也可发生酮症⁷⁴。

T1DM 存在绝对胰岛素缺乏，很难维持妊娠期饥饿状态与合成代谢增加之间的平衡，血糖难以控制，加上妊娠诱发的脂肪分解，更易发生 DKA。T2DM 患者孕前已经存在的胰岛素抵抗叠加了妊娠相关的胰岛素抵抗，通常需要更早应用胰岛素以避免 DKA。

孕妇肺通气量增加，呈原发性呼吸性碱中毒状态，同时肾脏排泄碳酸氢盐代偿性增加，导致孕妇对酸碱平衡的缓冲能力下降。在各种 DKA 诱因的作用下，游离脂肪酸和酮体产生会迅速超越机体代偿能力，导致酸中毒，甚至 EDKA。

胰岛素抵抗

无论基础状态如何，每个孕妇都会发生生理性胰岛素抵抗，主要是胎盘胰岛素抵抗，其中胎盘催乳素、胎盘生长激素、皮质醇等发挥主要作用，当胰岛 β 细胞代偿不足，即可导致或加重高血糖。孕激素降低胃肠道动力，增加碳水化合物的吸收，也升高血糖。

与正常孕妇相比，糖尿病孕妇在原有胰岛素抵抗和（或）β 细胞功能不足的基础上，与生理性胰岛素抵抗的叠加，进一步加重高血糖，也更容易导致胰岛素与“升糖激素”之间的失衡，引起 DKA。