过敏性肺炎

过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）通常是一种免疫介导性疾病，当易感个体暴露于多种确定或不确定因素后即表现为间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）^[1]。HP是一种影响肺实质和小气道的炎症或纤维化性疾病，通常是因易感人群吸入各种抗原（包括明显和隐匿的抗原）引起的免疫反应所致。HP的自然病史包括了从症状改善到因呼吸衰竭导致症状进行性恶化及死亡的所有患者可能出现的病程及临床结局^[2]。当前定义在国际上仍有争议，尚未完全统一。

尽管HP与吸入性抗原有关，但即使对存在其他典型HP特征的患者进行了全面评估，仍可能无法确定暴露源（一些专家使用“隐源性HP”或“原因不明性HP”之类的术语）^[2-7]。这是否代表着这类患者接触了不明的暴露源，或者是这些患者主要是由独立、内在或原发因素而导致的HP症状，这些问题尚不清楚。

1、过敏原：

在反复接触一种或多种过敏原后，易感个体即可能出现HP。目前已有几种过敏原和数百种过敏原来源被报道^[8]（表1）。这些过敏原多种多样，且因地理区域变化而有所不同，通常来自于各种微生物、真菌或动物的蛋白质抗原（如禽流感抗原），也可能是多糖或低分子量非蛋白质物质（如异氰酸酯）^[2-3,8-10]。职业环境、家庭住所或娱乐场所都可能是暴露地点，而许多病例并不能明确暴露源^[2,9]。经常观察到特定的暴露因素（例如浓度、持续时间、暴露 频率、颗粒大小及其溶解度）与临床病程之间存在一定的关系，但这种关系并没有被很好的阐述出来^[8,11-14]。目前已有相关假说认为过敏原可能是微生物、蛋白质或其他物质（例如灰尘）的混合物的一部分。另外还有常见抗原基序（表位）假说，根据这一理论，个体如果对一种抗原致敏，则对多种过敏原都可能产生超敏反应^[15-21]。对于一些暴露个体出现其他类型的肺部病变的原因也无从得知（例如，无论是否吸烟，HP患者的肺气肿患病率都高于预期患病率）。

2、免疫失调：

致敏个体在接触抗原后的免疫反应包括体液免疫（即抗原特异性IgG抗体）和T-辅助细胞（T-helper cell，Th）1型细胞免疫^[19,22]。这些免疫反应导致了以淋巴细胞为主的炎细胞浸润和肉芽肿性炎症^[8,10,23]。病程早期及后期肺纤维化以中性粒细胞浸润为主^[24-25]，而调节T细胞功能受损则在过度免疫反应中发挥作用^[26]。一些证据表明，Th1到Th2活性的相对转化^[27-29]、上皮细胞凋亡的增加以及成纤维细胞异常活跃^[30-31]等原因促进了肺组织纤维化，这可能是模拟IIP的纤维化模式，包括其中最重要的UIP。一部分HP患者同时还具有自身免疫疾病的特征，但其潜在机制尚不清楚^[32]。

3、 遗传/宿主易感性：

在导致个体具有HP易感倾向的因素中，遗传变异是研究最深入的一项。基因变异（与先天性和获得性免疫有关）可能会使个体对相应的过敏原致敏（表1）。主要组织相容性复合物II、蛋白酶体、转运体蛋白和基质金属蛋白酶组织抑制因子的基因多态性都与HP的发生有关^[33-40]。与一般人群相比，纤维化性HP患者的MUC5B（黏蛋白5B）启动子的多态性更普遍，而且这与生存率下降有关^[41]。有研究发现，患有家族性肺纤维化的先证者也存在HP，包括端粒相关基因突变的患者^[42-43]。两组慢性HP患者队列研究结果显示，大约有10%的患者在端粒相关基因中有罕见的蛋白质改变的突变，而这与端粒的长度和非移植生存率显著降低有关^[44]。与IPF患者和健康女性相比，女性HP患者出现微嵌合体的比例更大，这与女性患者的肺弥散功能降低有关^[45]。以往提出的另一个宿主致敏因素是呼吸道病毒感染^[46-48]，而接触杀虫剂则会增加农民感染HP的风险^[49]。

1、患病率：

HP的患病率因气候、职业暴露和环境暴露的区域差异而有所变化^[50-63]。一项基于保险索赔的分析研究（2004年~2013年期间进行）估计了美国人口的1年患病率，约为每10万人1.67~2.71人^[50]。

2、发病率：

现有研究估计HP的发病率在每10万人中有0.3~0.9例^[50-63]，但有研究显示， 鸟类饲养员发病率更高^[64]。

3、HP在ILD病例中占比：

在既往文献及注册研究中，HP在ILD病例中的占比有很大差异，从2%到47%不等^[65-74]。儿童HP较少见，但其在儿童ILD中的占比仍能高达50%^[75-77]。

4、暴露相关性：

据报道，各种暴露群体都存在零星散发HP病例，包括游泳池救生员^[78]、接触聚氨酯的汽车工人^[79]以及接触受污染的加湿器^[80]或加压气流通风系统的办公室职员^[81]。

1、根据发病病程分类：

HP是临床表现和预后都具有多样性的一种疾病， HP 曾被称为“外源性过敏性肺泡炎”，历来都是根据患者发病时的病程（即急性、亚急性或慢性）对HP进行分类^[11]，分为急性、亚急性或慢性 。但是这三个类型定义不清，而且与临床结局并不一致；无论是急性、亚急性或慢性病程，有些患者在脱离暴露源后，其病程转归良好，可完全治愈，而其他患者则无法康复，还可能进展为呼吸衰竭^[1,4]。

2、根据影像学或组织病理学检查分类：

由于影像学或组织病理学的纤维化是预后的主要决定因素^[5,82-90]，根据患者的影像学或组织病理学检查是否存在肺纤维化，可将HP分为纤维化性（即炎症合并纤维化或单纯肺纤维化）和非纤维化性（即单纯炎症）两类，这种分类方法更具有临床实用性。有些患者可能会合并出现多种特征；在这种情况下，分类就取决于占主导地位的相应特征，而且与患者的临床病程和其他临床结局更加一致^[3,91]。