坏疽性脓皮病

1、仅有少数基于人群的研究评估了 PG 的流行病学，难以正确诊断 PG 可能影响了这些估计值的准确性。在这些基于人群的研究中，最大的一项是来自美国的横断面研究，其使用了经验证的算法和来自 Explorys 的数据-一个基于云计算的 IBM 平台，用于分析纵向电子健康记录数据。该研究从包含超过 3100 万例成人患者的数据库中识别了 1971 例 PG 患者。报告的 PG 患病率为 58 例/100 万成人^[6]。

2、在英国开展的基于人群的研究报告，PG 的发病率约为每百万人每年 6 例^[7]。

3、大多数欧洲地区的其他研究依赖于专科中心病例或特定高危人群（如炎性关节炎或炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）患者）分析产生的历史数据，并重点关注这些人群患上 PG 的比例^[8-9]。

1、虽然 PG 可发生于任何年龄的人群^[10-18]，但迄今为止的所有研究均表明，PG 最常见于多个国家或地区的老年个体（约 50 岁）^[6-7,19-22]。

（1）例如，一项纳入英国全科医学研究数据库受试者的队列研究显示，PG 患者的中位年龄为 59 岁（四分位数间距 41–72 岁）^[23]。同样，一项美国的横断面研究表明，近 70% 的 PG 患者年龄在 50 岁及以上^[24]。这两项研究还指出，女性的 PG 患病率和发生率略高于男性，女性患者约占病例的 59-68%^[6-7,22]。

（2）美国的另一项研究表明，PG 发病的平均年龄为 44.6 岁（标准差±19.7 岁），与意大利和瑞士等其他地区的研究的估值相似^[8,20-21]。

2、但是，在解读这些研究结果时需要重点注意的是，鉴别 PG 与影响老年人的其他溃疡性疾病可能具有挑战性。

除了与疼痛性 PG 伤口相关的危重症外，历史研究也表明 PG 与死亡率增加相关^[7,25]。

1、在一项为期 8 年的回顾性研究中，PG 的总死亡率据报道为 16%^[26]；在 26 例患者的病例系列中，27% 的患者死亡^[27]。

2、使用英国全科医学研究数据库进行的一项基于人群的研究报告，PG 患者的死亡率比年龄和性别匹配的对照组高 3 倍，与其他炎症性疾病患者相比，PG 患者的死亡风险仍较高^[7]。例如，校正年龄、性别和合并症后，PG 患者的死亡风险比 IBD 患者高 72%^[7]。

3、美国的一项研究发现，在住院期间，有 3.2% 的 PG 患者死亡（可由于任何原因），但作者未阐明如何将这一比例与其他住院的年龄和性别相同的患者组的比例进行比较^[28]。

4、仍需进一步研究，以更好地阐明 PG 患者死亡率升高的原因，以及可在多大程度上将其归因于 PG 相关合并症、免疫抑制、感染或医源性事件^[29]。

PG 典型表现为无菌性中性粒细胞浸润和全身炎症^[30]。

1、既往报道 PG 患者先天免疫系统失调，以及异常的趋化、中性粒细胞迁移、吞噬、杀菌能力和中性粒细胞转运异常^[31-32]。

2、在 Magro 等人的研究中，在 PG 和 Sweet 综合征中都发现了与潜在髓系异常无关的中性粒细胞克隆^[33]。有报道称在 PG 病变中存在克隆性 T 细胞扩增，这支持了 T 细胞异常反应的可能性。

3、已有报道在中性粒细胞减少或白细胞黏附缺陷 1 型的情况中表现出 PG^[34-36]。

4、PG 还可伴有其他嗜中性或炎症性疾病，如 IBD、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、血清阴性关节炎、自身免疫性肝炎和血液病，包括副蛋白血症，特别是免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A，以及嗜中性恶性肿瘤，如急性髓细胞性白血病（acute myelogenous leukemia，AML）。

5、此外，中性粒细胞减少症或嗜中性粒细胞增多症的存在是一个悖论，其意义模糊^[37]。

1、IBD 和 PG 之间存在一定的遗传相似性，它们都具有增加的中性粒细胞迁移介质（位点 IL-8RA）、PR 结构域蛋白和金属蛋白酶 3 组织抑制剂，这些都与自身免疫性疾病的发生有关^[38]。

（1）炎性小体是多蛋白寡聚体，常在髓细胞和表皮细胞中表达。它们可能参与多形核中性粒细胞（polymorphonuclear neutrophils，PMN）的募集/激活，例如与在 15 号染色体上脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白 1（proline–serine–threonine phosphatase-interacting protein 1，PSTPIP1）基因发生突变有关的病例。

（2）肿瘤坏死因子受体相关因子（tumornecrosis factor receptor-associated factor，TRAF）相互作用蛋白 2 是一个发现与 IBD 相关且诱导并发 PG 敏感性增加的基因位点。Braswell 等人^[38]提示，这些基因位点的共享可能揭示了 IBD 和 PG 以及另一种 TNF 反应性疾病——银屑病的共同发病途径。亚甲基四氢叶酸还原酶的缺陷可能导致高凝血性和溃疡的风险，与 PG 样皮肤溃疡有关^[38]。

2、JAK 激酶（Janus kinase，JAK）2 

（1）JAK2 是一种非受体酪氨酸激酶，通过包括粒细胞单核细胞集落刺激因子（granulocyte monocyte colony-stimulating factor，GM-CSF）受体家族在内的多种细胞因子参与信号传导，其突变也与骨髓增生性疾病的发病有关，最近在 PG 中也有报道^[39-40]。

（2）GM-CSF 对中性粒细胞的黏附和增殖的影响，被认为在嗜中性皮病中具有潜在的作用^[38-39]。GM-CSF 可以刺激巨噬细胞和中性粒细胞，导致炎症介质和 IL-17 细胞因子的产生^[39]。

3、PG 相关的遗传综合征最能说明 PG 的遗传影响。

（1）PG 是一种典型的 ND。ND 是一组皮肤病，其组织学特征为中性粒细胞浸润，无潜在感染或血管炎的证据。临床上，ND 患者表现为红斑水肿性丘疹、斑块、结节或无菌性（非感染性）脓疱。继发性皮疹包括脓肿、水疱和溃疡。少数情况下，也可观察到内脏器官受累^[41]，这一发现产生了相关术语“嗜中性疾病”^[42-43]。存在几种 ND 相关综合征性疾病，这些疾病是由于基因突变激活导致炎性细胞因子过度生成的先天性免疫途径所致^[34,44-46]（表 1）。这些单基因自身炎症综合征可称为 PG 综合征类型，因其表现出类似于典型溃疡性 PG 的病变。

（2）PG 是化脓性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮综合征（pyogenicarthritis，pyoderma gangrenosum，acne，PAPA）的一部分，这是一种 IL-1 分泌过多的自体炎症性疾病。

（3）坏疽性脓皮病-痤疮-化脓性汗腺炎综合征（Pyoderma gangrenosum，acne，suppurativa hidradenitis，PASH）和脓皮关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮、化脓性汗腺炎综合征（pyoderma arthritis，pyoderma gangrenosum，acne，suppurativa hidradenitis，PAPASH）均有 PSTPIP1 基因突变，该基因编码分化簇（cluster of differentiation, CD）-2 结合蛋白 1^[47]。突变的 PSTPIP1 通过增加与 pyrin 的结合（图 1）导致多种效应，如激活 caspase1 降低对炎症小体的抑制，增加 IL-1B 和 IL-18 的生成，并最终驱动与上述综合征相关的中性粒细胞浸润^[39-40,48]。

1、自身炎症

典型 PG 是一种多基因自身炎症性疾病，特征为固有免疫系统功能障碍和炎症标志物水平升高^[46,65-69]。PG 与自身炎症之间的关联通过以下发现得到进一步证实：典型溃疡性 PG 患者以及综合征性 PG 患者可携带许多自身炎症基因的致病性变体，包括家族性地中海热基因（Mediterranean fever，MEFV）、NLRP3（NOD-like receptor protein 3，NOD 样受体蛋白 3）、NLRP12、磷脂酸磷酸水解酶基因 2（Lipid phosphate phosphohydrolase 2，LPIN2，编码磷脂酸磷酸酶 LPIN2，也称为 lipin2），核苷酸结合寡聚化结构域包含蛋白 2（Nucleotide Binding Oligomerization Domain Containing 2，NOD2）和 PSTPIP1^[70-73]（图 2）。

（1）酪氨酸蛋白磷酸酶非受体 6 型（tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6，PTPN6），也称为 SHP1

1）已发现携带 PTPN6 致病性变体的 PG 患者，这一事实支持该通路参与人的 PG^[74]。

2）PTPN6 似乎是一种相关蛋白，其由 PTPN6 编码。PTPN6 可调节酪氨酸磷酸化细胞表面受体（包括各种细胞因子受体）传递的信号，还可调节来自 T 细胞受体的信号^[75-76]。

3）在功能丧失的 PTPN6 变异体（导致产生一种酶活性降低的蛋白）纯合子小鼠模型中进行的研究（PTPN6^meB2/meB2 小鼠）^[77]表明，这些突变小鼠患上自身炎症性疾病，其特征是无菌性中性粒细胞性皮肤病变，类似于人类 ND^[77]。

（2）PSTPIP1

1）已识别了携带 PSTPIP1（编码脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白 1 的另一种典型自身炎症基因）致病性变体的 PG 患者^[74,78]。

2）PSTPIP1 的致病性变体可引起 PAPA 综合征，这是一种综合征性 PG^[79]。

①PAPA 综合征相关 PSTPIP1 变异体增加了 PSTPIP1 对热蛋白（由 MEFV 编码）的结合亲和力，这种结合引起炎性小体的装配和过度活化。

②炎性小体是一种胞质蛋白复合物，裂解 IL-1β、IL-18 和 IL-33 的非活性前体形式，以生成其相应活性促炎因子^[80]（图 2）。

③因此，PAPA 综合征患者 IL-1β 的激活和分泌增加^[44,80-81]。IL-1β 过度产生引起各种其他促炎细胞因子的不受控制的释放，包括介导中性粒细胞募集和活化的细胞因子，导致中性粒细胞介导的自身炎症^{[44,65-66,80-82]}。

3）PASH 综合征和 PAPASH 综合征

PG、痤疮和化脓性汗腺炎（PASH）综合征和化脓性关节炎、PG、痤疮和化脓性汗腺炎（PAPASH）综合征是其他类型的 PG 综合征^[70-73]，与 PAPA 综合征高度相似，但存在化脓性汗腺炎。化脓性汗腺炎是一种衰竭性疾病，表现为结节、脓肿、瘘管和增生性瘢痕，主要影响有大汗腺的皮肤，如腋窝、腹股沟和肛周区域的皮肤褶皱^[83]。与 PG 一样，化脓性汗腺炎被认为是由自身炎症引起^[84]。

（3）IL-1α

除 IL-1β 外，IL-1α 被认为是一种自身炎症的主要驱动因子，尽管 IL-1α 似乎是通过完全独立于 IL-1β 活化炎性小体途径的独特机制发挥作用。

1）对 Ptpn6^spin 小鼠（另一种 ND 模型）的研究^[85-87]显示，Ptpn6 错义突变（Ptpn6 羧基端编码 Tyr208Asn 替代物）导致慢性足底水肿、中性白细胞增多和化脓性炎症。该表型是由 IL-1α（由受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 1（receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1，RIPK1）介导而不是由 IL-1β 驱动^[86]。

2）Ptpn6^spin 模型的进一步揭示 Ptpn6^spin 表型也是由丝裂原活化蛋白激酶激酶 5（mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5，MAP3K5）和 MAP3K7（mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7，MAP3K7）介导（MAP3K5 和 MAP3K7 为介导信号转导的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶），以及由含半胱天冬酶募集结构域的蛋白 9（CARD9）介导^[85-88]。在小鼠中识别这些通路将有望为识别治疗人类 ND 的新型药物靶点铺平道路。

2、炎性细胞因子

除上述 IL-1 家族成员外，基因表达分析还发现 PG 中许多其他促炎细胞因子水平升高，包括 C-C 趋化因子 3（C-C chemokine ligand 3，CCL3；由 CCL3 编码）、 C-C 趋化因子 5（C-C chemokine ligand 5，CCL5，由 CCL5 编码）、CXC 趋化因子 9（CXC chemokine ligand 9，CXCL9；由 CXCL9 编码）、CXC 趋化因子 10（CXC chemokine ligand 10，CXCL10，由 CXCL10 编码）、CXC 趋化因子 11（CXC chemokine ligand 11，CXCL11，由 CXCL11 编码）、干扰素-γ（由 IFNG 编码）、肿瘤坏死因子（由 TNF 编码）、IL-1α（由 IL-1A 编码）、IL-8（由 CXCL8 编码）、IL-15（由 IL-15 编码）、IL-16（由 IL-16 编码）、IL-17A（由 IL-17A 编码）、IL-23（由 IL-23A 编码）、IL-25（由 IL-25 编码）、IL-36α（由 IL-36A 编码）和 IL-36γ（由 IL-36G 编码）^{[35,71,73,89-93]}。

（1）IL-36

1）IL-36 细胞因子具有特殊意义，因为其在银屑病、脓疱性银屑病、急性泛发性脓疱病和 PG 相关疾病溃疡性结肠炎、克罗恩病和化脓性汗腺炎中具有重要作用^[94-99]。

2）IL-36α 和 IL-36γ 

①IL-36α 和 IL-36γ 也是 IL-1 细胞因子家族的成员。

②一般而言，在炎症环境中，IL-36A 和 IL-36G 由上皮细胞高表达，由于其在几种 PG 相关疾病中具有致病作用，所以 IL-36A 和 IL-36G 可能在 PG 中也具有尚未发现的作用。

③可能是无活性的 IL-36 细胞因子前体被蛋白水解处理，并被中性粒细胞颗粒释放的蛋白酶激活。一旦被激活，这些细胞因子可促进炎症环路，导致更多中性粒细胞募集，随后增强额外促炎性细胞因子前体的激活。这种过度的炎症反应最终导致组织损伤。

（2）IL-25

1）IL-25（也称 IL-17E）是 IL-17 家族成员，与 PG 和其他几种 ND 相关^[100]。

2）多种细胞类型可分泌 IL-25，包括角质形成细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、树突状细胞和 2 型辅助性 T（type 2 T helper，TH2）细胞^[101]。

3）尽管最初认为 IL-25 可促进 TH2 细胞介导的免疫应答^[102-103]（例如在特应性皮炎中），但最近的研究数据表明 IL-25 在中性粒细胞炎症中具有致病作用^[100,104]。在这种情况下，IL-25 可能诱导巨噬细胞分泌中性粒细胞募集趋化因子 CXCL1、CXCL10 和 CCL20^[104]。

（3）IL-8、CCL3 和 CCL5

PG 中表达上调的其他中性粒细胞吸引细胞因子包括 IL-8、CCL3 和 CCL5^{[3,73,89,105-106]}。这些细胞因子中的每一种都通过不同的机制吸引中性粒细胞。例如，IL-8 通过 CXCR1（CXC Chemokine Receptor 1，CXC 趋化因子受体 1）和 CXCR2 结合发挥作用^[107]。

（4）IL-16

1）IL-16（源自 IL-16 前体，由半胱天冬酶 3 生成）通过诱导中性粒细胞化学引诱物表达间接吸引中性粒细胞^[108]。

2）IL-16 的独特之处在于其不通过典型的细胞因子受体发挥作用，而是通过其与细胞表面糖蛋白 CD4 的相互作用发挥作用。

（5）TNF

1）抗 TNF 疗法在 PG 治疗中取得成功凸显了 TNF 是最具临床相关性的 PG 相关细胞因子之一^[109]。TNF 由多种类型细胞产生，具有广泛的炎性作用。

2）对于 PG，TNF 可增加血管黏附分子的表达以支持中性粒细胞结合和迁移，TNF 也可以诱导 IL-8 的产生^[110-113]。

3）有研究数据支持 TNF 在 PG 自身炎症中的直接作用，数据显示 TNF–TNF 受体通路可促进炎性小体激活^[114]（图 2）。

3、获得性免疫的作用

尽管大多数关于 PG 病理生理学的研究都集中在固有免疫反应和自身炎症上，但越来越明显的是，获得性免疫系统也可发挥重要作用。这是根据 PG 患者极早期病变中炎性浸润的研究得出。

（1）研究启动疾病的免疫过程的一种方法是对 PG 溃疡最外缘外周的红斑边缘进行活检，因为 PG 病变扩大的炎症过程发生在该区域。该区域的组织学分析显示淋巴细胞占优势^[115]，包括克隆增殖的 T 细胞，这表明存在抗原驱动现象^[116]。所识别的抗原的性质仍有待阐明，但根据 PG 炎症反应的分布，提示存在皮肤或滤泡抗原^[117]。

（2）研究 PG 启动过程的另一种方法是在尽早对 PG 丘疹而不是溃疡边缘进行活检。但由于 PG 丘疹迅速演变为脓疱，进而破溃^[118]，找到早期丘疹比较困难。

1）基因表达分析

①PG 早期丘疹的基因表达分析显示编码 T 细胞趋化因子（CXCL9、CXCL10 和 CXCL11）和多种细胞因子（包括 IL-8、IL-17A、TNF、IFNG 和 IL-36G）的基因表达显著^[3]。已知 IL-36γ 可诱导免疫细胞和角质形成细胞分泌可吸引巨噬细胞、T 细胞和中性粒细胞的细胞因子^[119]。

②参与 1 型辅助性 T 细胞（helper T cell 1，TH1）介导和产生 IL-17 的辅助性 T 细胞（TH17）细胞介导的免疫反应的细胞因子和转录因子的表达也占主导地位。例如，TH1 促细胞转录因子基因信号转导与转录激活因子 1（signal transducerand activator of transcription 1， STAT1）和 STAT4 上调，而 TH2 促细胞转录因子基因（GATA3）下调^[3]。

2）组织学分析

组织学分析与上述基因表达模式相匹配，早期 PG 丘疹的组织学分析发现 CD4⁺T 细胞显著浸润聚集在血管周围和毛囊皮脂腺周围^[3]（图 3）。PG 的早期组织学研究，以及临床观察到 PG 病变通常不影响无毛囊皮脂腺的解剖区域（如手掌、足底和乳晕），均支持上述的 T 细胞分布情况^[3,120]。

3）此外，早期 PG 丘疹的 T 细胞应答的细胞因子谱与 PG 相关疾病中观察到的相似^[7]，PG 相关疾病即克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性关节炎和化脓性汗腺炎^[121-122]，提示 IL-23 及其下游细胞因子将这些知之甚少的疾病相关性联系在一起，是其共同点^[3,123-124]。

（3）IL-23-IL-17 轴

1）PG 病变中，似乎也存在 TH17 细胞-调节性 T 细胞（TH17 cell-regulatory，Treg）失衡，其特征为 Treg 细胞减少同时 TH17 细胞相关细胞因子过度表达 ^[3,125]。这些细胞因子可能是 PG 自身炎症反应的早期驱动因子之一。

2）中性粒细胞是活动性 PG 溃疡面内和潜行性边缘下的主要细胞类型^[91,124,126]（图 3），TH17 细胞介导的免疫应答可促进中性粒细胞的募集。

3）这种募集可能部分由树突状细胞、朗格汉斯细胞、单核细胞和巨噬细胞产生的 IL-23 介导^[74]，其通常是对屏障部位（如皮肤和肠道）发生的一些生化损伤的反应^[127]。

4）IL-23 通过启动涉及 JAK2 以及 STAT3 通路的信号级联来维持、扩增 TH17 细胞^[128]。

5）上述信号级联构成了 IL-23-IL-17 轴的主干，最终促进 IL-17A 的生成，IL-17A 对中性粒细胞迁移至关重要^[128-129]。研究数据表明，其他细胞类型，如中性粒细胞、CD8⁺T 细胞和 γδT 细胞可能是 IL-17 的潜在来源^[130]。单细胞测序可有助于确定这些细胞类型中的任何一种是否也是 PG 中 IL-17A 的主要来源。

6）PG 中 IL-23-IL-17 轴细胞因子的过度表达将获得性免疫系统与被认为驱动 PG 病理生理学的自身炎症途径联系起来。

（4）一些 PG 溃疡可自愈的机制尚未清楚，但该自然疾病经过遵循在其他自身免疫性疾病中观察到的一般的复发-缓解过程^[131]。在活动性 PG 溃疡中，除上述促炎细胞因子外，还表达多种抗炎细胞因子^[3]。其中，IL-10 可阻断核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）活性，抑制 TH1 细胞相关细胞因子的表达并下调主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）的表达^[132]。Treg 细胞转录因子-叉头状转录因子 3（forkhead transcription factor protein 3，FOXP3）在 PG 病灶中也上调^[3]。因此，在某些情况下，这些抗炎调节途径可能最终促使溃疡愈合。