血栓闭塞性脉管炎

血栓闭塞性脉管炎（thromboangiitis obliterans，TAO）也被称为伯格氏病（Burger's 病），是一种节段性、非动脉粥样硬化的炎性疾病，主要累及四肢的中小动脉、静脉和神经^[1]。随着 TAO 患者病情的进展，可能会出现间歇性跛行、静息痛、坏疽，从而导致截肢，超过 70% 的 TAO 最终会发展为严重的下肢缺血，约 30% 的患者会由于下肢疼痛、溃疡或者坏疽而影响正常生活^[2]。1879 年，Von Winiwarter 首次描述了本病^[3]。患者通常是表现为远端肢体缺血、指/趾缺血性溃疡或指/趾坏疽的年轻吸烟者^[4]。本病与使用烟草产品有强相关性，因此戒烟对降低截肢风险很重要。

该病病因不明，但是与遗传易感性、烟草暴露、免疫和凝血反应相关^[5]。

吸烟

该病在具有吸烟史的男性中最为常见。该病是导致年轻吸烟者四肢出现溃疡和极度疼痛的原因。烟草的暴露是血栓闭塞性脉管炎的发生、维持和进展的关键因素。吸烟人群血液中的基质金属蛋白酶 9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）水平升高，金属蛋白酶组织抑制物-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）水平降低，这均会促进血管炎症进展，从而引发 TAO^[6]。另外，吸烟会影响血管内皮祖细胞和 CD34 细胞的生物调节功能，从而导致 TAO 进展^[7]。

感染

慢性厌氧性牙周感染

约 66.7% 的 TAO 患者伴有厌氧菌引起的严重牙周炎，这也可能是 TAO 发生的危险因素之一^[8]，可能的机制是牙周炎导致菌血症发生，而细菌直接附着或通过细胞毒性和炎症反应损伤血管内皮，从而诱发 TAO。聚合酶链式反应分析表明，血栓闭塞性脉管炎患者的病变动脉和口腔中均存在厌氧菌的 DNA 片段，而在健康对照组的动脉样本中并不存在^[9]。

立克次体感染

立克次体感染在血栓闭塞性脉管炎中可能具有致病作用^[10-11]。

基因改变

中国维吾尔族人群可能由于白细胞介素-17 受体 C（interleukin-17 receptor C，IL-17RC）和信号素 5B（semaphorin 5B，SEMA5B）基因突变而更易发生 TAO，其中，IL-17RC 能够促进炎症因子产生，而 SEMA5B 则可抑制内皮功能，最终导致 TAO 的血管炎症及内皮损伤^[12]。Chen 等^[13]的研究检查到单核苷酸 rs7744A → G 的突变可以通过 Toll 样受体发挥作用，从而降低 TAO 的发病率。Sun 等^[14]的研究亦发现，TAO 的易感性与免疫相关基因有关。

其他

咀嚼烟草或吸食大麻也能促进血栓闭塞性脉管炎的发生和发展。

据报道，美国的血栓闭塞性脉管炎的年发病率为每 10 万人中有 12.6 人发病^[1]。虽然全球范围内均有发病，血栓闭塞性血管炎在中东、东南亚和欧洲东南部更为流行^[1]。但不同地区使用的诊断标准不同可能导致发病率的差异。

这种疾病通常发生在<45 岁的患者中，男性更容易患病，但女性也有可能患有血栓性闭塞性脉管炎。

在所有患有外周动脉疾病（peripheral arterial disease，PAD）的患者中，该病的占比变化较大，在西欧可低至 0.5%-5.6%，在印度可高达 45%-63%，而在韩国和日本则为 16%-66%^[5,9,15]。

总体特征

血栓闭塞性脉管炎是一种血管炎，其特征是大量细胞聚集的炎症性血栓形成及相对较轻的血管壁损害。TAO 最常累及四肢中小动静脉，也可累及脑血管、冠状动脉、肾动脉、肠系膜动脉、肺动脉及髂动脉等^[16-17]。虽然如红细胞沉降率、C 反应蛋白和常规检测的自身抗体等急性期反应物通常正常，但异常的免疫反应被认为是炎症反应的驱动因素。与动脉粥样硬化患者相比，血栓闭塞性脉管炎患者对 I 型和 Ⅲ 型胶原蛋白的细胞免疫增强^[18]。此外，在该病患者中已检测到高滴度的抗内皮细胞抗体^[19]。

不同阶段特征

血栓闭塞性脉管炎可分为急性、亚急性和慢性三个阶段。

急性期 TAO 的特点是血管闭塞及出现炎性血栓，血管壁出现轻度炎症，可见大量的多核白细胞、多核巨细胞及微脓肿；

亚急性期 TAO 的特点是管腔内的血栓开始机化；

慢性期 TAO 的特点是血栓完全机化和血管壁纤维化^[8]。

在这 3 个时期，病变血管壁的结构均是完整的，这也是 TAO 与动脉粥样硬化性血管疾病及炎性血管疾病的主要病理区别^[20]。

血液流变学因素

血栓前因素和血液流变学因素也可能在血栓闭塞性脉管炎的病理生理机制中发挥作用。凝血酶原基因 G20210A 突变^[21]和心磷脂抗体^[22]与该病的患病风险增加相关。抗心磷脂抗体滴度高的血栓闭塞性脉管炎患者，与未检测到该抗体的患者相比，发病年龄更低，大截肢手术率更高^[22]。与动脉粥样硬化患者相比，血栓闭塞性脉管炎患者的血液流变学指标，如红细胞压积、红细胞刚性指数和血液粘度，均升高^[23]。

吸烟诱导 TAO

吸烟诱导 TAO 患者的气管上皮细胞发生 MyD88 基因突变，并刺激上皮细胞分泌白介素 33（Interleukin-33，IL-33）。IL-33 受体人基质裂解素 2（Suppression of tumorigenicity 2，ST2）的表达也在一系列免疫细胞成分中上调（包括树突状细胞、Th2 细胞、M2 巨噬细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞）。在 A 阶段，当 IL-33 被激活时，树突状细胞刺激初始 T 细胞的 Th1/Th2 极化向 Th2 倾斜；在 B 阶段，Th2 细胞进一步介导成纤维细胞向纤维细胞的转化；在 C~E 阶段，IL-33 还激活 M2 巨噬细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞，IL-33 活化细胞浸润血管壁，释放炎性介质破坏人血管内皮细胞（Human vascular endothelial cells，HVECs），导致血管腔内急性炎性内容物形成，最终导致 TAO 发生。详见图 1。