(3)存在获得性或遗传性的蛋白变异,这些蛋白结构异常,有明显的淀粉样结构,例如免疫球蛋白轻链型淀粉样变(immunoglobulin light chain amyloidosis,AL)中的某些单克隆免疫球蛋白轻链,以及遗传性淀粉样变中的转甲状腺素蛋白、溶菌酶、载脂蛋白 AI 和纤维蛋白原 A 的 α 链上的一些基因变异。
(1)沉积的淀粉样蛋白主要由蛋白原纤维构成,但也含有一些常见的微量成分,包括某些糖胺聚糖和正常血液循环中血浆蛋白的血清淀粉样蛋白 P 组分(serum amyloid P component,SAP),以及其他各种微量蛋白,如载脂蛋白 E[5]。SAP 以特定的钙依赖途径与所有淀粉样纤维表达的配体结合,而非与其前体蛋白结合[6]。这一现象是一些医疗中心使用 SAP 闪烁显像对淀粉样蛋白沉积进行影像学诊断以及定量的基础[7]。对基因敲除小鼠进行的研究表明,SAP 会促使淀粉样变。
(2)淀粉样纤维相关的糖胺聚糖主要由硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素组成。它们的普遍存在、有限的异质性以及与原纤维的密切联系表明,它们也可能推动了淀粉样蛋白沉积的进展或使其趋于稳定,最近,低分子量糖胺聚糖类似物对小鼠血清淀粉样蛋白 A(serum amyloid A protein,AA)型淀粉样变实验诱导的抑制作用以及对患者病情进展的抑制作用支持了这种可能性[8]。
(1)纤维蛋白原 Aa 是单条非糖基化多肽链,通常质量为 8000 Da,由 104 个 SAA 残基的 76 个 N 端残基组成,是高密度脂蛋白颗粒的载脂蛋白。血浆中的大多数 SAA 是由肝细胞在细胞因子的转录调控下生成的,尤其是白细胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6 和肿瘤坏死因子。其在血液循环中的浓度可在急性刺激发生后的 24~48 小时内,从 5 mg/L 的健康状态水平升高至 2000 mg/L 以上,并可在慢性炎症时持续维持在较高水平。AA 蛋白通过蛋白水解来源于循环中的 SAA,SAA 的持续生成过量是 AA 淀粉样蛋白形成的先决条件,但目前尚不清楚它为何只发生在一些个体中,或是缘何启动了它的生成。在小鼠中,小鼠 SAA 的三种主要亚型中只有一种是 AA 淀粉样纤维的前体。人类 SAA 的亚型更为复杂,但特定类型的纯合性似乎可使易感性增加,尽管也可能存在种族的影响。
(2)SAA 的功能尚不明确,但它是一种灵敏且动态变化的急性期标志物,其变化范围很广。在所有 AA 型淀粉样变患者的治疗中,对 SAA 进行长期、频繁的监测至关重要,因为如果要终止或逆转淀粉样变,控制潜在的炎症过程以显著减少 SAA 的生成至关重要。SAA 的自动化免疫分析系统可以根据世界卫生组织的国际参考标准进行标准化。
2、AL 型淀粉样变病理特征
(1)AL 淀粉样蛋白原纤维来源于单克隆免疫球蛋白轻链的 N-端区域,由整个或部分可变(variable,VL)结构域组成。因此,原纤维蛋白的亚基分子量在 8000 至 30000 Da 之间变化。单克隆免疫球蛋白轻链在每个个体中均不相同,形成淀粉样纤维的倾向是其固有的特定结构所致。幸运的是,只有一小部分单克隆免疫球蛋白轻链会发生淀粉样变,但无法从其类别或数量上确定这些轻链。
(2)系统性 AL 型淀粉样变相关的 B 细胞异常是异质性的,几乎包括了 B 淋巴细胞任何分化阶段的克隆性增殖,包括多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症,以及偶见的其他恶性淋巴瘤或白血病。然而,超过 80% 的病例与低度恶性或其他“良性”的单克隆免疫球蛋白血症相关,这些单克隆免疫球蛋白血症通常非常隐匿[10]。组织学研究表明,约 10% 的骨髓瘤患者和小部分意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(monoclonal gammopathy of undetermined significance,MGUS)患者可能发生轻微的、无临床意义的淀粉样蛋白沉积。在 AL 型淀粉样变中也观察到了多发性骨髓瘤和 MGUS 中常见的细胞遗传学异常,如 14q 易位和 13q 缺失,但其对于预后的意义尚未完全阐明[11]。
3、β2-微球蛋白淀粉样变病理特征
(1)β2-微球蛋白淀粉样变发生在依赖透析的慢性肾衰竭患者中,其淀粉样蛋白沉积主要累及关节和关节周围组织[12]。淀粉样纤维前体蛋白是 β2-微球蛋白,它是主要组织相容性 I 类分子的恒定链;