急性淋巴细胞白血病（唐氏综合征患者）

CRLF2是一种重要的淋巴样信号受体，它与IL-7Rα复合物形成胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lympho poietin，TSLP）的异二聚体受体。CRLF2的过表达是由Xp22.3/Yp11.3的假常染色体区域（pseudoautosomalregion，PAR1）的新缺失和免疫球蛋白重链易位引起的。在5-10%的儿科急性淋巴细胞白血病和60%的DS-ALL中发现CRLF2失调，表明其作为唐氏综合征亚型发展的重要因素^[12]。

JAK2突变常见于造血系统疾病。V617F突变在骨髓增生性肿瘤（myeloproliferative neoplasms，MPNs）患者中非常常见，占真性红细胞增多症的90%以上，占原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化的近50%^[13]。

1、研究^[14]发现90例髓系或B细胞来源的急性白血病患者中，JAK2筛选发现JH2假激酶结构域中存在五个氨基酸的新缺失（JAK2ΔIREED），该缺失突变体的表达组成Ba/F3细胞的JAK-STAT信号传导，由于唯一存在的其他遗传事件是21-三体，因此证明了21-三体和JAK2激活之间的关系。

2、2008年的一项研究发现，88例DS-ALL患者中有16例在骨髓标本中携带R683突变，而其他72例样本均未出现任何其他JAK2第16外显子突变^[15]。在这16例患者中发现的错义突变中，8例为R683G，5例为R683S，1例为R683K，2例为R683之前的大插入。研究进一步揭示，JAK2突变体在BaF3/EpoR和BaF3/TpoR细胞中的表达导致JAK2和STAT5的细胞因子非依赖性增殖和组成型磷酸化。

3、第二项研究基于一个DS-ALL儿童患者的独立队列，53名受试者中有10名携带R683点突变，最普遍的是R683G^[16]。此外，通过对5名具有R683突变的DS-ALL患者可用的配对生殖系DNA样本进行分析，所有突变均为体细胞事件。

4、第三项研究确定了高危B-ALL儿童中JAK1、JAK2和JAK3的突变率为20%^[17]，尽管在唐氏综合征范围之外，这些突变通常很少见，Ph样ALL除外^[18]。

5、 第四项研究在28%的DS-ALL病例中发现了JAK2R683突变^[9]。最终，在大约21%的DS-ALL患者中发现了JAK2突变，其中大多数是CRLF2阳性。

几项研究报告了B-ALL和DS-ALL中，CRLF2异常表达与JAK2突变之间的关联^[19-22]。

1、虽然JAK2突变最常见于R683假激酶结构域，但在JAK2激酶结构域（T875N和G861W）和JAK1假激酶结构域（V658F，对应于JAK2的V617残基）中也观察到了突变^[20]。

2、在一项对53例DS-ALL病例的验证队列的研究中，20例患者含有导致CRLF2重排的PAR1缺失；53例患者中还有8例携带JAK2突变，而JAK2突变仅在没有PAR1缺失的受试者中观察到一次^[20]。

3、国际BFM研究组发现，10例具有JAK2R683突变的DS-ALL样本中均表现出CRLF2过表达^[19]。这些数据表明，DS-ALL病因中CRLF2的出现和JAK2基因改变之间存在紧密关联。

1、虽然21三体已被证实与白血病有关，但当以三个拷贝存在时，该条染色体上促进B-ALL的特异性基因仍不清楚。最近的两项研究表明，特异性Hsa21基因HMGN1和DYRK1A与淋巴细胞生成和疾病过程有关^[4-5]。

2、据报道，人类胎儿肝脏中的21三体与B细胞发育受损有关，表现为定向B系祖细胞的减少、HSCs（Hematopoieticstemcells，造血干细胞）能力下降以及淋巴启动的多能祖细胞（lymphoid-primedmultipotentProgenitors，LMPPs）和早期淋巴祖细胞（earlylymphoidprogenitors，ELPs）发育为成熟B细胞^[23]。pre-proB细胞和祖B细胞的这种减少与Ts1Rhr动物中B细胞部分的减少相平行。然而，Ts1Rhr前B细胞的体外扩增在多大程度上重现了人类的白血病前期事件仍有待确定。

3、DYRK1A可能在促进急性淋巴细胞白血病中发挥作用，但可能通过与AMKL不同的途径，因为Dyrk1a最近被证明是淋巴细胞发育所必需的，但对髓细胞发育则非必需^[5]。

（1）研究表明DYRK1A在其他组织的细胞周期调节中具有重要作用，例如Lin52（S28）的磷酸化和细胞周期调节DREAM复合物的间接组装^[24]或p27的磷酸化和稳定化^[25]。

（2）在发育中的淋巴细胞中，DYRK1A磷酸化T283上的细胞周期蛋白D3，T283是D型细胞周期蛋白中高度保守的磷酸化降解结构域位点^[5]。

（3）此外，磷酸化细胞周期蛋白D3的降解与E2F靶基因的抑制有关。通过负调节细胞周期蛋白D3的稳定性，DYRK1A在将淋巴细胞从增殖转变为静止状态方面发挥着重要作用。

4、尽管Dyrk1a缺陷细胞未能进入静止期，但它们并未在动物体内积累^[5]。相反，缺乏Dyrk1a的大型前B细胞完成的细胞分裂比对照细胞少，表明DYRK1A在细胞生长中具有额外的作用。Dyrk1a淋巴细胞生成中的需求表明，它可能是治疗干预的一个新的靶点。重要的是，Dyrk1a的缺失对骨髓谱系没有影响，进一步支持了DYRK1A抑制作为急性淋巴细胞白血病靶向治疗的潜力。

IKZF1和PAX5的缺失在非DS-ALL中很普遍^[8,26]。

1、IKZF1单独缺失不会导致B-ALL的发生，但在BCR-ABL1的背景下，IKZF1单倍体不足缩短了转基因小鼠中B-ALL发展的潜伏期^[7]。

（1）在大约75%的BCR-ABL1阳性BALL病例中观察到IKZF1的缺失。因此虽然IKZF1的缺失不是白血病发展的主要事件，但它可能是一个必不可少的次要事件。

（2）根据荷兰儿童肿瘤学组（DutchChildhoodOncologyGroup，DCOG）和英国试验的独立队列，在DS-ALL患者中，IKZF1缺失的频率（26-35%）与高风险非DS-ALL患者（29%）相当^[8]。与B-ALL患者相比，DS-ALL患者IKZF1缺失和JAK2突变的组合发生率显著降低，这进一步证明了DS-ALL的遗传模式与非DS-ALL显著不同。

2、PAX5是另一种参与B细胞发育的基因，与DS-ALL相关。DCOG队列的分析显示，12%的DS-ALL患者PAX5缺失，并且该事件与IKZF1缺失并不相互排斥^[8]。虽然这个频率低于在BALL患者中观察到的频率，但它仍然强调了非DSB-ALL和DS-ALL的促成因素之间不同程度的相似性。

急性淋巴细胞白血病中与DS-ALL相关的另一个致病遗传事件是21号染色体的染色体内扩增（intrachromosomal amplification of chromosome 21，iAMP21），2%的儿童急性淋巴细胞白血病报告了该扩增^[27]。iAMP21很少由生殖系罗伯逊易位产生，rob（15;21）（q10,q10）c，或更常见的是偶尔由断裂-融合-桥（breakage-fusion-bridge，BFB）修复周期启动的。这两个事件都显示出染色体碎裂作为一种激发机制的证据^[28]，并可能导致异常染色体的复制，从而为白血病发生提供最佳基因剂量。虽然rob（15；21）c仅占所有罗伯逊易位的0.5-1%，但患有这种染色体异常的患者发生iAMP21-ALL的风险增加了约2700倍^[28]。