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高泌乳素血症

Hyperprolactinemia

文献评审 2023-12-22·最新修订 2024-02-19
  • 付春莉审核专家
    老年病科 山东大学齐鲁医院
  • 寿成珉审核专家
    内分泌科 杭州市红十字会医院

基础知识

定义

正常育龄期妇女血清 PRL 水平一般低于 30 ng/mL。各种原因导致血清泌乳素（prolactin，PRL）异常升高（>25 ng/mL），称为高泌乳素血症（Hyperprolactinemia）。
根据血清泌乳素水平，高泌乳素血症分为：轻度：25-50 ng/mL；中度：50-100 ng/mL；重度：>100 ng/mL1。

病因2

生理性

妊娠：正常生理情况下，PRL 细胞占腺垂体细胞总数的 15%-25%。妊娠期 PRL 细胞增多（占 70%）使得垂体体积增大近 1 倍，使得血 PRL 水平升高约 10 倍，可高达 200 ng/mL。妊娠是高 PRL 血症的诱发原因之一，不应忽视3。
哺乳：哺乳期妇女因乳头吸吮刺激促使 PRL 分泌，血 PRL 水平在产后 6-12 月个月恢复正常，延长哺乳时间则高 PRL 状态相应延长。
应激：应激状态如情绪紧张、寒冷、麻醉、手术、低血糖、性生活、运动时 PRL 分泌有即时短暂性升高。
饮食：进餐 30 分钟内 PRL 分泌增加 50%-100%，尤其是进餐高蛋白高脂饮食。

药理性

通过拮抗下丘脑多巴胺或增强 PRL 释放因子（PRF）刺激而引起高 PRL 血症的药物有多种4-5（表 1）。
药理性高 PRL 血症者多数血清 PRL<100 ng/mL，可有典型症状。
服吩噻嗪类、利培酮者血 PRL 可达 200 ng/mL。
12%-30% 服用较高雌激素的口服避孕药者血 PRL 水平略升高6。
表 1 影响血 PRL 水平的常用药物
种类药物名称
多巴胺受体拮抗剂酚噻嗪类、丁酰苯类（氟哌啶醇）、甲氧氯普胺（其他名称：胃复安）、多潘立酮、舒必利等
多巴胺耗竭剂甲基多巴、利血平
多巴胺转化抑制剂阿片肽、吗啡、可卡因等麻醉药
多巴胺重吸收阻断剂诺米芬辛
二苯氮类衍生物苯妥因、地西泮等
组胺和组胺 H2 受体拮抗剂西咪替丁（其他名称：甲氰咪呱）、雷尼替丁等
单胺氧化酶抑制剂苯乙肼等
激素雌激素、口服避孕药、抗雄激素类药物、TRH
β-受体阻断药拉贝洛尔
胆碱能激动剂毒扁豆碱
阿片剂和阿片剂激动剂海洛因、美沙酮、阿扑吗啡、吗啡
镇静剂氯丙嗪、利培酮、异丙嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、奋乃静、硫利达嗪、氟哌啶醇、匹莫齐特3
其他异烟肼等
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注：PRL：催乳素；TRH：促甲状腺激素释放激素

病理性

下丘脑或邻近部位疾病
肿瘤如颅咽管瘤、神经胶质瘤等。
头部外伤引起垂体柄切断。
脑膜炎、结核、组织细胞增多症或头部放疗等影响多巴胺的分泌或运送。
下丘脑功能失调如假孕。
垂体疾病
垂体腺瘤
高 PRL 血症中有 20%-30% 有垂体瘤，最常见为 PRL 瘤。
按 PRL 瘤体积分为微腺瘤及大腺瘤，前者直径≤10 mm，在绝经前女性中常见，位于鞍内；后者直径＞10 mm，在男性和绝经后女性中较常见，可局限于鞍内或鞍外扩展，可引起压迫视交叉、下丘脑及第三脑室等的症状；偶可侵袭蝶窦和海绵窦，累及颅神经，被称为“侵袭性 PRL 瘤”。与微腺瘤相比，大腺瘤具有不同的临床预后，需要更密切的随访，尤其是男性3。
垂体瘤可出血、变性而形成囊肿，极少恶变。
空泡蝶鞍症
分为原发性和继发性两类。原发性因鞍隔先天性解剖缺陷所致；继发性因鞍内肿瘤经放疗、手术或自发梗死后、或妊娠时垂体增大产后复旧缩小等情况，使鞍内空间增大，加上某些颅压升高的因素引起脑脊液进入鞍内，垂体柄受压所致。
原发性甲状腺功能减低
TRH 水平升高引起 PRL 细胞增生，垂体可增大，约 40% 的患者血 PRL 水平升高。原发性甲状腺功能减退是轻度高 PRL 血症的诱因3。
慢性肾功能不全
PRL 廓清减慢，70%-90% 的患者有高 PRL 血症，一般<100 ng/mL（即 4.55 nmol/L）。肾透析后不下降，肾移植后可下降。肾功能不全是轻度高 PRL 血症的诱因3。
肝硬化、肝性脑病
5%-13% 有高 PRL 血症。肝功能衰竭是轻度高 PRL 血症的诱因3。
异位 PRL 分泌
见于支气管癌、肾癌、卵巢畸胎瘤等。
胸壁疾病或乳腺慢性刺激
如创伤、带状疱疹、神经炎、乳腺手术、长期乳头刺激等。
多发性内分泌腺瘤 I 型（MEN-I）
MEN-I 较罕见，患者有 PRL 瘤并可伴甲状旁腺功能减低、胃泌素瘤等7。
其他
多囊卵巢综合征患者中 6%-20% 可出现溢乳及轻度高 PRL 血症。
可能因持续雌激素刺激，PRL 分泌细胞敏感性增高所致。
子宫内膜异位症患者中 21%-36% 血 PRL 水平轻度升高，尤其伴不孕者，可能为痛经不孕造成精神应激所致89。

特发性

指的是血 PRL 轻度增高并伴有症状，但未发现任何使血 PRL 水平升高的原因（排除生理性，病理性，药物性）。
可能为 PRL 分泌细胞弥漫性增生所致。

流行病学

美国高泌乳素血症发病率低于总人口的 1％，在继发性闭经患者中的发病率为 5-14％10。在溢乳和闭经患者中，有约有 75％的患者患有高催乳素血症。在这些患者中，大约 30％患有泌乳素分泌肿瘤。
有报道显示，25-34 岁妇女中高 PRL 血症的年发病率为 24.9/10 万11，高于男性，女性与男性的发病率比例为 5：1 至 10：13，发病高峰为 30 岁左右。继发性闭经及闭经泌乳患者中高 PRL 血症各占 10%-25% 及 70%-80%。高 PRL 血症中异常泌乳约占 90%。月经正常的妇女中 5%-10% 可有泌乳，月经正常伴泌乳的妇女中 27% 有高 PRL 血症。
如果存在垂体瘤，则约 90％是微腺瘤（<10 mm）。也有研究指出女性大腺瘤和微腺瘤的比例约为 1：8，男性约为 4：13。

病理生理

垂体 PRL 由 198 个氨基酸组成，氨基酸序列中 16% 与生长激素（GH）一致。血清 PRL 由垂体前叶 PRL 分泌细胞合成及分泌，其中少部分兼有 GH 活性。
垂体 PRL 分泌有脉冲波动，频率约 90 min1 次。月经周期中期血 PRL 水平可有高峰，黄体期保持较高水平；妊娠期血 PRL 水平可升高约 10 倍；自然临产血 PRL 水平下降，于分娩前 2 h 左右达低谷，产后 2 h 又升至高峰。哺乳期妇女因乳头吸吮刺激促使 PRL 分泌，血 PRL 水平在产后 6-12 月个月恢复正常，延长哺乳时间则高 PRL 状态相应延长。入睡后 60-90 min 血 PRL 开始上升，早晨睡醒达高峰，醒后 1 h 内迅速下降，上午 9-11 时进入低谷，睡眠时间改变 PRL 分泌节律也随之改变。
泌乳素的主要作用是刺激乳腺上皮细胞增殖，从而诱导和维持乳汁的产生。雌激素刺激垂体泌乳素细胞的增殖，导致绝经前妇女这些细胞的数量增加，尤其是在怀孕期间。但是，怀孕期间高水平的雌激素和孕酮会抑制泌乳。产后随着雌激素和孕激素的迅速下降，泌乳开始。在哺乳期，由于泌乳素可抑制促性腺激素，从而抑制排卵，但可在月经恢复前恢复排卵。因此，这不能被认为是避孕的可靠形式。
中枢神经系统下丘脑通过 PRL 抑制因子（PIF）和 PRF 对 PRL 起双向调节作用，以 PIF 占优势。下丘脑弓状核结节漏斗多巴胺系统合成分泌多巴胺，多巴胺对泌乳素的分泌具有主导作用。泌乳素的分泌受多巴胺的紧张性抑制控制，多巴胺通过位于泌乳素细胞上的 D2 型受体发挥作用。
下丘脑肽，促甲状腺激素释放激素（TRH），血管活性肠肽（VIP），表皮生长因子和多巴胺受体拮抗剂可刺激泌乳素的产生。因此，原发性甲状腺功能减退症（高 TRH 状态）可引起高催乳素血症。由于哺乳，VIP 可促进泌乳素的分泌，这种促进可能是通过 VIP 对具有增加 3'，5'-环磷酸腺苷（cAMP）功能的受体产生作用。
高 PRL 血症直接抑制促性腺激素释放激素（GnRH）—促性腺激素（Gn）的合成和释放，脉冲分泌频率、幅度减弱；雌激素正反馈作用消失，引起卵泡发育受阻、无排卵。PRL 还作用于肾上腺皮质，使得血脱氢表雄酮及其硫酸盐水平升高，引起体毛过长、痤疮12。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①病史：应详细了解月经状况、泌乳、婚育史、手术放疗史、头痛视力变化、用药情况及甲状腺、脑部病史等。②症状：女性以月经紊乱、闭经、不孕和泌乳为主（发生率约90%）；男性多见性功能障碍。③体格检查：注意泌乳情况、生殖器萎缩、多毛、肥胖等表现。2、辅助检查：①实验室检查：首选血PRL测定，采血应在上午9–11点静坐后进行。PRL持续＞100ng/mL提示腺瘤可能，<100n
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2023-12-22

1. 薛雪,李春芳.高泌乳素血症患者的妊娠期管理[J].实用妇产科杂志,2023,39(5):344-346.
2. 中华医学会妇产科学分会,中华医学会（CMA）.女性高催乳素血症诊治共识[J].中华妇产科杂志,2016,51(3)
3. Petersenn S, Fleseriu M, Casanueva FF, Giustina A, Biermasz N, Biller BMK, Bronstein M, Chanson P, Fukuoka H, Gadelha M, Greenman Y, Gurnell M, Ho KKY, Honegger J, Ioachimescu AG, Kaiser UB, Karavitaki N, Katznelson L, Lodish M, Maiter D, Marcus HJ, McCormack A, Molitch M, Muir CA, Neggers S, Pereira AM, Pivonello R, Post K, Raverot G, Salvatori R, Samson SL, Shimon I, Spencer-Segal J, Vila G, Wass J, Melmed S. Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement. Nat Rev Endocrinol. 2023 Dec;19(12):722-740.
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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

王莉 （徐州医科大学附属医院）、岑立微 （复旦大学附属妇产科医院）

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