颅咽管瘤

肿瘤发生

CTNNB1 突变

ACP 是由体细胞发生 CTNNB1 突变导致的，这些突变大多是外显子 3 内的点突变，并可影响调节位点的氨基酸残基，进而改变 β-catenin 蛋白的稳定性^2-4。这些突变的后果是 β-catenin 不能被降解、在细胞内蓄积并过度激活 WNT-β-catenin 通路，一条参与生理和病理过程（包括癌症）的关键通路^8-9。

免疫组织化学研究显示，存在细胞核和细胞质 β-catenin 蓄积的散在细胞，这些细胞可在整个肿瘤中以单个细胞的形式存在，也可在称为细胞簇的小组中存在^3,9-10；大多数肿瘤细胞尽管携带 CTNNB1 突变，但细胞膜上仍表达正常的 β-catenin。这种差异强调了并非所有细胞对致癌性 CTNNB1 突变的影响都有相同的反应这一观点。在包括 PCP 在内的任何其他鞍区肿瘤中均未观察到此类 β-catenin 蓄积细胞¹¹，并且这些细胞通常位于肿瘤上皮细胞侵袭周围组织的指状突起的基底部^12-13。

炎症介质

人 CP 中表达了许多细胞因子、趋化因子和炎症介质，无论 ACP 的实性还是囊性组分中皆有表达^14-17。

多项研究表明，人 ACP 的囊液中存在极高浓度的细胞因子白细胞介素 6（Interleukin-6，IL-6）、白细胞介素 8（Interleukin-8，IL-8）、趋化因子配体 1[Chemokine（C-X-C motif）ligand 1，CXCL1]和白细胞介素 10（Interleukin-10，IL-10）¹⁴。许多细胞因子的受体和共受体也在 ACP 中表达，并且已经证实 ACP 中存在信号通路激活的现象^14,18。

在人 ACP 中，免疫抑制因子 IL-10、吲哚胺-吡咯 2，3-双加氧酶（由 IDO1 编码）和半乳凝素-1（由 LGALS1 编码）的表达升高，已有研究发现 ACP 和 PCP 中存在程序性死亡配体 1（programmed death ligand 1，PD-L1）及其受体 PD-1¹⁹。这些分子可能促进 CP 逃避免疫监测^5,14,20。

病理特征

ACP 主要以指涡轮状细胞、栅栏样上皮细胞、星形网状细胞、湿性角化物以及散在的钙化为主要病理特征，与神经组织毗邻处往往可见到胶质增生带，部分与下丘脑毗邻处可见肿瘤呈指状生长进入下丘脑神经组织内²¹，常被误认为是三脑室内肿瘤。

ACP 存在肿瘤干细胞样细胞，并且与肿瘤钙化、脂质形成等病理形成相关²²。ACP 以复层鳞状上皮形成乳头状为主要特征，乳头结构中心可见血管，钙化、湿性角化物罕见。

肿瘤突变

PCP 的突变率也较低（每兆碱基 15 个突变）。迄今为止，除体细胞 BRAF^V600E 突变外，尚未发现其他复发性突变或染色体变异^2,6。在 PCP 亚型的大多数肿瘤细胞中观察到致癌性 BRAF^V600E 的表达^2,23。BRAF 是丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路的上游调节因子，可调节许多生理过程，在癌症中经常发生上调。

并未在所有 PCP 肿瘤细胞中观察到 MAPK 通路的激活，而该激活仅限于少数肿瘤细胞（即围绕纤维血管中心的基底细胞，纤维血管中心是含有基质和血管的结构，该血管结构由支持肿瘤生长的界限清楚的内皮细胞包围）⁷。表现出 MAPK 通路激活的细胞还表达磷酸化细胞外信号调节激酶 1（phosphorylated extracellular signal-regulated kinase 1，ERK1）、ERK2（BRAF 下游的信号分子和 MAPK 通路的主要效应子）和性别决定区 Y 框蛋白（Recombinant Sex Determining Region Y Box Protein 2，SOX2），该现象表明它们是未分化的前体细胞。>90% 增殖活跃的肿瘤细胞（通过其 Ki-67 的表达来识别）包含在 SOX2⁺、pERK1⁺/ERK2⁺细胞群中，表明 SOX2⁺细胞中 MAPK 信号的激活可促进癌细胞增殖，并损害其分化潜能⁷。这一发现提示垂体中正常的 SOX2⁺干细胞可能通过 MAPK 激活的发生 BRAF^V600E 突变转化为 PCP 肿瘤起始细胞。

炎症介质

PCP 中炎症介质的表达尚不明确，但最近在基底细胞中发现了 PD-L1 的表达¹⁹。

概述

颅咽管瘤占成人颅内肿瘤的 1.2%~4.6%²⁴，在全球每年每 100 万人中有 0.5-2.5 例新发病例^25-27，但 CP 在日本更常见，年发病率为每 100 万儿童中有 3.8 例，其原因尚不清楚²⁸。

CP 可发生在任何时期，但呈双峰分布，第一个峰值出现在 5~14 岁的儿童期，第二个峰值出现在 50~75 岁的成人期，与性别与种族无关²⁹。

长期发病率与肿瘤相关和/或治疗相关风险因素有关，如多次复发的进行性疾病、脑血管疾病（如颈动脉梭形扩张³⁰）和慢性神经内分泌失调^31-35。

儿童发病情况

30%-50% 的 CP 患者在儿童期和青少年期确诊²⁵。CP 是儿童（<18 岁）最常见的非神经上皮性颅内肿瘤，占该年龄组颅内肿瘤的 5%-11%^26,36-37，占儿童鞍区肿瘤的 54%。

ACP 累及所有年龄组，是更常见的亚型，而 PCP 大多限于成人³⁸。

ACP 存在两个发病高峰^27,39，分别是 5-15 岁儿童和 45-60 岁成人。在儿童和青少年年龄组中，最常见的组织学类型是伴囊肿形成的 APC^40-41。罕见的新生儿和胎儿病例也有报道^40,42-43。

PCP 几乎仅发生在成人中，患者平均年龄为 40-55 岁⁴⁴。在基于人群的研究中未观察到性别差异^{25-28,36-37,39-45}。已有研究报告了两个家族中的 CP 病例^46-47，但尚未证实其具有潜在的遗传易感性。

CP 的总死亡率是普通人群的 3 至 5 倍⁴⁸。儿童患者 5 年总生存率为 83%-96%⁴⁹，10 年总生存率为 65%-100%^31-32，20 年总生存率平均为 62%。

在儿童和成人患者的混合队列中，5 年总生存率为 54%-96%^48,50，10 年总生存率为 40%-93%^48,50-51，20 年总生存率为 66%-85%^48,51。研究表明，最年轻的患者比青少年和成人患者的生存率更高^52-53，但另一些研究表明，老年 CP 患者的结局更好，或儿童患者与成人患者的生存率相似^50,54。

有研究表明女性患者的死亡率较高⁴⁸，而也有研究未发现生存率存在任何性别差异⁵⁰。此外，有报道称 PCP 的预后优于 ACP^55-56，但其他研究并未证实这一结果^44,57。

研究发现，伴下丘脑性肥胖（下丘脑损伤引起的肥胖）的 CP 患者中可发生非酒精性脂肪性肝病并发展为肝硬化^31-32,58-60。与代谢综合征相关的心血管死亡率比普通人群高 3 倍到 19 倍⁶¹。在女性 CP 患者中观察到更高的心血管风险发生率⁶¹，可能是由继发性性腺功能减退症引起的雌激素缺乏所致。