白化病

文献评审 2022-08-17·最新修订 2022-08-17

齐淑贞审核专家
皮肤科中国医学科学院皮肤病医院

基础知识

一、定义

白化病（albinism）是一组与色素合成相关的基因发生变异、导致黑色素缺乏的单基因遗传病。

二、分型

1、依据其临床表现分为眼、皮肤、毛发均有色素缺乏的眼皮肤白化病（oculocutaneous albinism，OCA）和仅眼部色素缺乏的眼白化病（ocular albinism，OA）两大类。

2、根据临床表现和所涉及的基因分为非综合征型和综合征型。

（1）非综合征型白化病包括眼皮肤白化病 1～7 型（OCA-1～7）和单纯眼白化病 1 型（OA-1）。

（2）综合征型白化病不仅具有眼皮肤白化病的表型，还伴有其他器官或系统的异常，包括 Hermansky-Pudlak 综合征 1～10 型（HPS-1～10）、Chediak-Higashi 综合征 1 型（CHS-1）等。

三、流行病学

1、除 OA-1 表现为 X 连锁隐性遗传外，其余白化病均呈常染色体隐性遗传。世界范围内 OCA 的患病率约为 1/17 000，突变携带率约为 1/65¹。

2、我国流行病学表明

（1）我国汉族 179 例白化病的分子流行病学调查表明

1）OCA-1 是我国白化病的主要类型，约占 64.3%；

2）OCA-2、OCA-4 和 HPS-1 分别占 11.7%、15.6%和 2.2%；

3）携带未知突变者占 6.2%，提示可能存在一些尚未被发现的致病基因。

（2）通过外显子组测序，Wei 等²在中国患者中鉴定出一个新的白化病致病基因 SLC24A5，可导致 OCA-6 亚型。

（3）2009 年，Wei 等³报道了中国首例 HPS，此后又发现了 24 例^4-7。

1）HPS-1、HPS-3、HPS-4、HPS-5 和 HPS-6 分别占 50.0%、12.5%、4.2%、8.3%和 25.0%。

2）HPS-1 和 HPS-6 亚型主要影响 BLOC-2 和 BLOC-3 复合体的稳定性^6-8。

四、发病机制

1、研究者迄今已明确了 18 个白化病相关基因（表 1）^1,9。而对小鼠、斑马鱼等动物的研究则显示，与动物色素相关的基因多达数百个，提示尚存在其他未知的人类白化病致病基因^10-12。

表 1 人类眼和眼皮肤白化病致病基因

白化病致病基因	染色体定位	类型	OMIM编号	编码产物	功能
TYR	11q14.3	OCA-1	606933	酪氨酸酶	黑色素生物合成酶
OCA2	15q12-13.1	OCA-2	611409	黑色素体膜蛋白	参与黑色素合成
TYRPI	9p23	OCA-3	115501	酪氨酸酶相关蛋白-1	黑色素生物合成酶稳定因子
SLC45A2	5q13.2	OCA-4	606202	黑色素体膜蛋白	参与黑色素合成
SLC24A5	15q21.1	OCA-6	609802	钠/钙离子交换蛋白	参与黑色素小体成熟
LRMDA/C10ORF11	10q22.2-22.3	OCA-7	614537	富亮氨酸黑色素细胞分化相关蛋白	参与黑色素细胞分化
OA1/GPR143	Xp22.2	OA-1	300808	黑色素体GPCR膜蛋白	参与黑色素合成
HPS1	10q24.2	HPS-1	604982	HPS1蛋白	BLOC-3亚基
HPS2/AP3BI	5q14.1	HPS-2	603401	3A adaptin	AP-3亚基
HPS3	3q24	HPS-3	606118	HPS3蛋白	BLOC-2亚基
HPS4	22q12.1	HPS-4	606682	HPS4蛋白	BLOC-3亚基
HPS5	11p15.1	HPS-5	607521	HPS5蛋白	BLOC-2亚基
HPS6	10g24.32	HPS-6	607522	HPS6蛋白	BLOC-2亚基
HPS7/DTNBP1	6p22.3	HPS-7	607145	dysbindin	BLOC-1亚基
HPS8/BLOC1S3	19q13.32	HPS-8	609762	BLOS3蛋白	BLOC-1亚基
HPS9/BLOC1S6	15g21.1	HPS-9	604310	pallidin	BLOC-1亚基
HPS10/AP3D1	19p13.3	HPS-10	607246	B-adaptin	AP-3亚基
CHS1/LYST	1q42.3	CHS-1	606897	CHS1蛋白	囊泡融合

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OCA：眼皮肤白化病；OA：眼白化病；HPS：Hermansky-Pudlak 综合征；CHS：Chediak-Higashi 综合征

2、目前认为白化病的发病机制主要有两种¹³：

一是色素合成途径中的关键分子如酪氨酸酶等的缺陷，主要导致非综合征型白化病；

二是负责运送这些关键分子到黑色素小体的运输复合物的缺陷，如 HPS 蛋白所参与的各种运输复合体，主要导致综合征型白化病。

3、HPS 和 CHS 的病理学特征为多种组织细胞中存在的溶酶体相关细胞器（lysosome-related organelle，LRO）的缺陷，如黑色素细胞中的黑色素小体（melanosome）发生障碍，影响色素生成；血小板致密颗粒（platelet dense granule）和/或血管内皮细胞的 WPB 小体（Weibel-Palade body）缺陷，导致出血倾向；肺泡 Ⅱ 型上皮细胞中的板层小体（lamellar body）缺陷，可导致肺泡表面活性物质分泌障碍，引发肺纤维化等^8,14。

4、体内色素的生成涉及多个环节，包括黑色素母细胞（melanoblast）的发育与迁移、黑色素小体的产生与运输、黑色素（melanin）的合成等，是一个复杂而精细的调控过程，其中任何环节的缺陷均可能导致色素产生障碍，导致白化病或其他色素减退性疾病¹⁵。例如，黑色素的合成过程所涉及的基因包括 TYR、OCA2、TYRP1、SLC45A2、SLC24A5 等，其突变可导致非综合征型白化病；黑色素小体的发生过程涉及 HPS1～10、CHS1 等基因，其突变可导致综合征型白化病，如 HPS 或 CHS 等。

诊断

诊断要点：1、白化病的表型和基因型：①OCA1A酪氨酸酶完全失活，终生雪白毛发/皮肤；OCA1B残余酶活性，随年龄增长，毛发/虹膜渐深、视力改善；②OCA2（「黄色OCA」）：典型表现为黄发、白肤（各种人种）；③OA：仅眼部受累（畏光、眼球震颤、黄斑发育不良、视网膜色素减退等）；④HPS：除了有OCA/OA表型外，常伴有出血倾向和蜡样物质沉积（致肺纤维化/心肌病）；⑤CHS：表现有OCA、溶酶体肿

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2022-08-17

1. Montoliu L, Grønskov K, Wei AH, Martínez-García M, Fernández A, Arveiler B, Morice-Picard F, Riazuddin S, Suzuki T, Ahmed ZM, Rosenberg T, Li W. Increasing the complexity: new genes and new types of albinism. Pigment Cell Melanoma Res. 2014 Jan;27(1):11-8. doi: 10.1111/pcmr.12167. Epub 2013 Oct 17.

2. Wei AH, Zang DJ, Zhang Z, Liu XZ, He X, Yang L, Wang Y, Zhou ZY, Zhang MR, Dai LL, Yang XM, Li W. Exome sequencing identifies SLC24A5 as a candidate gene for nonsyndromic oculocutaneous albinism. J Invest Dermatol. 2013 Jul;133(7):1834-40. doi: 10.1038/jid.2013.49. Epub 2013 Jan 30.

3. Wei A, Lian S, Wang L, Li W. The first case report of a Chinese Hermansky-Pudlak syndrome patient with a novel mutation on HPS1 gene. J Dermatol Sci. 2009 Nov;56(2):130-2. doi: 10.1016/j.jdermsci.2009.07.007. Epub 2009 Aug 7.

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