阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是老年期痴呆最常见的一种类型,是一种起病隐袭、呈进行性发展的神经退行性疾病,临床特征主要为认知障碍、精神行为异常和社会生活功能减退。以进行性发展的神经系统变性为特征,是导致老年人失能和死亡的重要原因。阿尔茨海默病患者大脑的病理改变呈弥漫性脑萎缩,镜下病理改变以神经细胞外伴发神经炎症的斑块(主要由β淀粉样蛋白组成)[1];神经细胞内神经纤维缠结(由聚集并缩短的和高磷酸化的微管相关蛋白,即 Tau 蛋白组成)和特定大脑区域的神经元丢失,特别是内侧和顶侧颞叶联合皮质为主要特征。
2、我国公布的第七次人口普查数据显示[3],我国 60 岁及以上人口占 18.70%,与 2010 年相比,上升了 5.44 个百分点。另有流行病学资料显示,我国 AD 患病人数从 1990 年的 193 万增加到 2010 年的 569 万,而且老年女性患病率约为男性的 2 倍。2013 年一项全国流行病学调查表明 65 岁以上人群中痴呆的患病率为 5.6%,结合多项调查表明 AD 约占痴呆的 60%,因此估计在我国 65 岁以上人群中 AD 患病率约在 3%到 4%之间。2019 年我国现存超过 1300 万 AD 及其他痴呆患者,是全球 AD 患者数量最多的国家。标化患病率达 682.5/10 万,标化死亡率为 23.3/10 万,均高于全球平均水平,呈现高患病率和高死亡率的“两高”特点。有研究显示[4-6],中国 AD 患者相关的人均经济成本(医疗成本、非医疗成本与间接成本)约为 19144 美元,远高于癌症(2022 美元)和心血管疾病(13408 美元)。
AD 的年龄分布
1、AD 的发病率随年龄增长而增加。AD 在 60 岁以上的人群中最为普遍。
2、超过 90%的 AD 病例是散发性的,发生于 60 岁以上的个体。然而,一些对九十多岁和百岁老人的研究结果表明,90 岁以上的人患病的风险可能会降低。年龄可能并不是该疾病的绝对危险因素。Savva 等人发现,在老年人群中,痴呆与 AD 的病理特征(如神经元斑块、弥漫性斑块、缠结)之间的相关性在 75 岁的人群中比在 95 岁的人群中更强[7]。提示针对 AD 及其他痴呆相关预防和干预手段应该尽快在 75 岁以下老人中开展和实施,以遏制其健康危害及疾病负担的快速上升。
发病率的性别差异
2019 年我国女性 AD 及其他痴呆的标化患病率和死亡率均高于男性,女性标化伤残寿命损失年(years lived with disability,YLD)和疾病负担伤残调整寿命年(disability adjusted life year,DALY)亦显著高于男性,以上指标各年龄组均有如此表现,提示 AD 及其他痴呆在女性中负担更重,女性应作为 AD 及其他痴呆防治的重点人群。
发病率的种族差异
1、AD 和其他痴呆症在非裔美国人中比在白人中更常见。在 71 岁及以上的人群中,非裔美国人患 AD 和其他痴呆症的可能性几乎是白人的两倍。根据 65 岁及以上老年医疗保险受益人数据,6.9% 的白人、9.4% 的非裔美国人和 11.5%的西班牙人患有 AD 或其他痴呆症,并且在较大年龄组中,AD 和其他痴呆症的患病率更高[8]。2、研究人员发现非裔美国人的脑脊液往往含有较低水平的脑蛋白 tau,这是一种与 AD 相关的生物标志物。然而,这似乎并没有保护他们免受疾病的侵害;在这项研究中,他们和白种人一样有认知受损的可能。
解剖
1、健康的神经元有一个内部支撑结构,部分由称为微管的结构组成。这些微管就像轨道一样,引导营养物质和分子从细胞内到轴突的末端再回到细胞。一种特殊的蛋白质,tau 蛋白,与微管结合并使其稳定。2、在 AD 中,tau 蛋白发生化学变化,它开始与其他缠绕在一起的 tau 线配对。这些神经纤维缠结(NFTs)的形成可能首先导致神经元之间通讯的故障,然后导致细胞死亡。3、除 NFTs 外,AD 的解剖病理学还包括微观层面的老年斑(SPS;也称为 β 淀粉样斑块)和宏观层面的大脑皮层萎缩。海马体和内侧颞叶是缠结沉积和萎缩的起始部位[9]。这种现象可以在 AD 早期的脑磁共振成像中观察到,并有助于支持临床诊断。4、1907 年,AloisAlzheimer 在他关于这种疾病的最初报告中描述了 SPs 和 NFTs[10]。SPs 和 NFTs 现在被普遍认为是这种疾病的病理标志。
发病机制
在阿尔茨海默病的发病中,遗传是主要的因素之一。目前确定与阿尔茨海默病相关的基因有 4 种,分别为淀粉样前体蛋白基因、早老素 1 基因、早老素 2 基因和载脂蛋白 E 基因。其中,前 3 种基因的突变或多态性与早发型家族性阿尔茨海默病的关系密切,载脂蛋白 E 与散发性阿尔茨海默病的关系密切。目前比较公认的阿尔茨海默病发病机制认为 β 淀粉样蛋白的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素,其可诱导 tau 蛋白过度磷酸化、炎症反应、神经元死亡等一系列病理过程。同时,阿尔茨海默病患者大脑中存在广泛的神经递质异常,包括乙酰胆碱系统、单胺系统、氨基酸类及神经肽等。
诊断
临床表现询问病史1、重要的是不仅要从病人那里获得完整的病史,还要从熟悉病人的群体中获得。此外,应注意 AD 或其他形式痴呆的家族史。2、在对疑似 AD 患者进行病史检查时,应注意以下几点:(1)许多 AD 患者缺乏对损伤的认识,甚至否认存在缺陷。(2)在 AD 的早期,患者可能对疾病的发展过程保持了洞察力,同时保持了社会和职业功能。(3)重要的是确定发病和早期症状的特征,以区分其他更突然的病理性疾