新生儿高胆红素血症

1、新生儿出生后的胆红素水平是一个动态变化的过程，根据 AAP 指南定义，新生儿高胆红素血症，指新生儿血清胆红素浓度超过同龄（按出生后小时计算，即时龄）新生儿的第 95 百分位数参考范围⁶。根据不同的胆红素水平升高程度，胎龄≥35 周的足月和近足月儿高胆红素血症分为以下类型。

(1) 重度高胆红素血症：血清总胆红素（TSB）342~＜427 μmol/L（20~＜25 mg/dL）

(2) 极重度高胆红素血症：TSB 427~＜510 μmol/L（25~＜30 mg/dL）

(3) 危险性高胆红素血症：TSB≥510 μmol/L（30 mg/dL）^7-9。

2、尽管美国儿科学会（AAP）、加拿大儿科学会（CPS）、意大利新生儿学会（ISN）、挪威儿科医学会（NPA）、荷兰儿科学会（DSP）、以色列新生儿学会（INS）、土耳其新生儿学会（TNS）、南非医学会（SAMA）指南均已取消“生理性黄疸”和“病理性黄疸”，但目前有人仍习惯性使用这 2 个过时的术语。

QH 和 TNS 指南指出黄疸是因血液中胆红素浓度升高，导致皮肤和巩膜的黄染¹⁰。英国国家卫生医疗质量标准署（NICE）、澳大利亚昆士兰卫生局（QH）、TNS 指南定义迁延性黄疸为足月儿黄疸持续时间＞2 周、早产儿＞3 周。多数为母乳性黄疸，不建议停止母乳喂养，呈自限性过程，一般 12 周龄前消退。TSB 在出生第 5~6 天达到峰值，一般不超过 200 μmol/L。如果结合胆红素浓度升高，往往是病理性的，则应查找胆汁淤积的原因（如胆道闭锁）^10-12。

AAP 指南提出，使用“急性胆红素脑病”一词来描述出生第 1 周出现的胆红素毒性作用的急性表现，并保留“核黄疸”一词用于慢性胆红素脑病的永久性后遗症。

1、急性胆红素脑病

QH 指南定义急性胆红素脑病（acute bilirubin encephalopathy，ABE）为非结合性高胆红素血症引起的获得性代谢性脑病¹¹。NICE 指南提出了急性胆红素脑病的基本要素：胎龄≥37 周，TSB≥342 μmol/L（20 mg/dL）；胆红素浓度快速升高，升高幅度＞8.5 μmol/L/h；具有急性胆红素脑病的临床特点¹²。

2、慢性胆红素脑病（核黄疸）

QH 指南定义核黄疸为未联结的非结合性胆红素穿过血脑屏障使大脑呈黄色¹¹。NICE 指南指出，在有危险因素的足月儿和早产儿中，胆红素浓度较低时也会发生核黄疸¹²。Watchko 和 Maisels¹³提出，低胆红素核黄疸定义为在 TSB 浓度＜通常推荐的换血阈值时出现的核黄疸。低胆红素核黄疸的危险因素包括胎龄较小；血清白蛋白＜25 g/L；TSB 浓度迅速升高（提示溶血性疾病）；脓毒症；临床状态不稳定。新生儿有以下 1 种或多种情况，则视为临床状态不稳定：血液 pH 值＜7.15；出生 24 h 内血液培养阳性，脓毒症；24 h 呼吸暂停和心动过缓需要心肺复苏（袋式面罩通气和/或插管）；24 h 内低血压需要加压支持；采血时正在机械通气。

新生儿红细胞寿命短，仅 70~90 天，成人为 120 天，但寿命短并不与新生儿早期出现高胆红素的时期一致，故不是黄疸主要原因；且新生儿生后短期内停止胎儿造血，旁路和其他组织来源的胆红素增多，足月新生儿旁路系统来源的胆红素占总胆红素的 20%~25%，早产儿为 30%，成人仅为 15%；胎儿在宫内处于低氧环境，刺激促红细胞生成素的产生，红细胞生成相对较多，出生后新生儿建立呼吸，血氧浓度提高，故过多的红细胞被破坏。

新生儿出生时肝细胞 Y 蛋白含量极微，仅为成人的 5%~20%，不能充分摄取胆红素。生后 5~10 天，Y 蛋白达到正常水平。

新生儿出生时肝酶系统发育不成熟，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶含量不足，只有成人的 1%~2%，使胆红素结合过程受限，以后逐渐成熟，6~12 周后接近正常水平。

新生儿肝细胞排泄胆红素的能力不足，若胆红素生成过多或其他阴离子增加都会引起胆红素排泄发生障碍，早产儿尤为突出，可出现暂时性肝内胆汁淤积。

在肝内形成的结合胆红素，无论是胆红素但葡萄糖醛酸酯或胆红素双葡萄糖醛酸酯均为不稳定型，随胆汁排出后，在十二指肠或空肠 PH 偏碱的情况下，通过非酶性的水解过程，或经肠腔内较高浓度的 β 葡萄糖醛酸苷酶的作用，使部分结合胆红素分解为未结合胆红素，迅速被肠黏膜吸收回到肝进入血液循环，增加肝肠循环。也有部分从粪便排除，新生儿肠腔内的胎粪约含胆红素 80~100 mg/dL，如胎粪排出延迟，可加重胆红素的回吸收，使肝肠循环的负荷增加。出生新生儿肠道无细菌，不能将结合胆红素还原成尿胆素原类化合物对粪便或经肾脏排出，也增加了胆红素的回吸收。

新生儿高胆红素血症按发病机制分为红细胞破坏增多（溶血性、肝前性）、肝胆红素代谢功能低下（肝细胞性）和胆汁排出障碍（梗阻性、肝后性）三大类，按实验室测定血清总胆红素（TSB）和结合胆红素浓度的增高分为高未结合胆红素血症和高结合胆红素血症，新生儿期以高未结合胆红素血症为主。详见表 1。观察性研究发现诊断新生儿高胆红素血症患儿¹⁴，68% 的患儿可确定临床病因，已知的前 3 位临床原因是感染、混合因素（感染合并血管外出血最常见）和母乳喂养，严重新生儿高胆红素血症患儿最常见的临床原因是综合因素（感染合并血管外出血最常见），其次是新生儿溶血病和血管外出血。

对于母乳喂养的健康婴儿，约有 15-40% 会在 2 周龄左右出现黄疸，而约有 9% 经母乳喂养的健康婴儿会在 4 周龄左右出现黄疸²⁵。迁延性黄疸通常是无害的，但也可能是某些严重疾病的征兆，如胆道闭锁或重症肝病²⁶。病因详见表 2。

1、兴奋性毒性

胆红素可能抑制了脑干、心脏的自主神经功能，但关于胆红素引起神经元兴奋性毒性的机制仍有更多探索空间。

(1) 胆红素造成的神经系统损伤可能由于神经元的兴奋性毒性所致^33-35，其机制可能与兴奋性神经递质谷氨酸的代谢、神经细胞膜的信号传导、钙依赖的神经细胞凋亡途径、自主神经功能等多因素有关^36-37。钙稳态的丧失在其中扮演着重要角色。

(2) 此外，胆红素可在线粒体和（或）内质网膜水平引发神经毒性级联反应，从而改变神经细胞兴奋性及细胞膜介导的信号传导³⁸。未结合胆红素可诱导钙依赖性钙蛋白酶和 Caspase-12 的表达，钙依赖性细胞凋亡途径被激活，引起神经细胞凋亡³⁹。内质网 Ca²⁺ 储存为胆红素毒性的主要原因³⁹。

2、氧化应激

目前胆红素对神经系统区域选择性损伤的原因与各脑区不同水平氧化应激之间的关联值得进一步探索。

(1) 体内生理水平的胆红素是一种有效的抗氧化剂，可防止脂质过氧化，而高浓度的未结合胆红素透过血脑屏障可诱导氧化应激反应⁴⁰。未结合胆红素一方面可刺激神经元产生谷氨酸，谷氨酸与 N-甲基-D-天冬氨酸受体结合，使神经元型一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）被激活并产生一氧化氮；另一方面可诱导 NOS mRNA 的表达⁴¹，两种方式均可进一步引起亚硝酸盐积累，破坏氧化还原平衡状态，从而扰乱神经细胞稳态、引起线粒体功能受损。

(2) 此外，氧化应激可抑制错误折叠蛋白质的降解，以上两种途径共同导致内质网功能紊乱，即内质网应激。为了消除错误折叠蛋白质，氧化折叠机制被过度激活，从而导致大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生，由此加重氧化应激。这种恶性循环的后果是一种持久的氧化状态⁴²，使神经元功能受影响致使脑损伤。

3、炎症反应

胆红素可通过增加炎症因子表达、内质网应激等强化炎症反应，进一步损伤神经系统。

(1) 炎症是高胆红素血症脑损伤的一个关键因素，神经系统暴露于持续高水平的游离胆红素，在疾病早期可诱导炎症标志物的激活。随着胆红素水平的升高，肿瘤坏死因子 α（tumor necrosis facor-α，TNF-α）和核因子 κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）转录水平升高，其中 NF-κB 的激活可上调非活性 Nod 样受体蛋白 3（nod-likerecepteror protein 3，NLRP3）、白细胞介素（interleukin，IL）1β 前体和 IL-18 前体等炎性小体相关成分的转录，促进 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 等神经炎症因子的释放，继而诱导凋亡途径及产生胶质瘢痕，最终导致神经细胞发生炎症和坏死⁴³。胆红素能显著诱导胶质细胞 TNF-α 和诱导型 NOS 的表达，增加促炎因子释放，提示胶质细胞与神经元共培养可以显著增强胆红素的神经毒性⁴⁴。

(2) 此外，随着胆红素水平的升高，内质网应激标志物及各种炎症因子转录水平逐渐升高，炎症效应与内质网应激可能在胆红素神经毒性中发挥协同作用⁴⁵。

4、基因表达调控

胆红素诱导的神经毒性可能与基因表达调控机制有关。组蛋白乙酰化在调控少突胶质细胞分化和髓鞘产生、中枢神经系统生理发育、脱髓鞘后的修复过程中都发挥一定作用。基因启动子的乙酰化/去乙酰化引起的基因表达变化可能会引起神经功能失调致使脑损伤。高胆红素血症增加了核受体 Car 和 Pxr 的表达，而核受体 Car 和 Pxr 的表达改变可能增加了胆红素的神经毒性⁴⁶。此外，脑胆红素含量与 CYP 信使 RNA 的表达呈密切的负相关⁴⁷，这种差异可能与基因调控有关。

1、在瑞典 10 万名近足月或足月活产婴儿中，有 6.8 名出现危险性高胆红素血症，1.3 名出现核黄疸。在出现与危险性高胆红素血症相关脑损伤的婴儿中，85% 被认为是可以避免的⁵²。

2、1995-1998 年间美国加利福尼亚州某大型医疗保健系统中胎龄≥35 周的新生儿，不同 TSB 下的高胆红素血症发病率如下^53-54：TSB>20 mg/dL –2%；TSB>25 mg/dL –0.14%；TSB>30 mg/dL –0.01%。

3、2000-2015 年丹麦出生的婴儿，在胎龄≥35 周的新生儿中，TSB≥26.3 mg/dL（450 μmol/L）的发生率为 0.042%（42/10 万活产儿）⁵⁵。

4、2003-2005 年间英国和爱尔兰出生婴儿，TSB>30 mg/dL（513 μmol/L）的发生率为 7/10 万活产儿（0.007%）⁵⁶。108 例婴儿符合病例定义，其平均胎龄为 38.2 周。

5、2010-2013 年间澳大利亚数据，在胎龄＞34 周的新生儿中，TSB≥26.3 mg/dL（450 μmol/L）的发生率为 9.4/10 万活产儿（0.009%）⁵⁷。

6、2002-2013 年间加拿大儿科数据，TSB≥24.9 mg/dL（426 μmol/L）的发生率从 0.04% 下降至 0.01%⁵⁸。

1、2012 年全国多中心流行病学调查研究提示我国新生儿胆红素脑病发生率仍较高，88.2% 的患儿入院时已有脑病症状⁵⁹。

2、我国新生儿严重高胆红素血症病因相关三个地区的多中心研究⁶⁰共报告了 783 例患儿，其中 259 例确定了病因，ABO 血型不合是东部和西北部地区的主要原因，但中南部地区的病例主要由 ABO 血型不合和 G-6-PD 缺乏引起，该地区的婴儿总胆红素峰值水平要高得多，颅内出血可能是另一个常见原因。