变应性支气管肺曲霉病

局部刺激

曲霉分生孢子的表面有一杆状层结构，由多种疏水蛋白组成，其中 RodA 是维持分生孢子细胞壁表面通透性、稳定性、疏水性和免疫惰性的必需疏水蛋白^[3]。当暴露于大量曲霉分生孢子且机体对其清除不良时，分生孢子可在气道内萌发成菌丝，其表面的 RodA 被细胞壁蛋白酶完全降解，暴露曲霉细胞壁的抗原成分（包括 β-葡聚糖、α-甘露聚糖等），使其作为变应原被气道上皮固有免疫系统识别。肺泡巨噬细胞作为机体对抗曲霉感染首道防线的重要成员，可通过模式识别受体识别分生孢子，内化后经吞噬溶酶体氧依赖或非氧依赖途径将其降解。中性粒细胞趋化至感染部位后可崩解释放出中性粒细胞胞外网状陷阱捕获分生孢子和菌丝。树状突细胞可将分生孢子及菌丝运送至引流淋巴结，并启动适应性免疫反应^[4]。

除了疏水蛋白以外，黑色素颗粒也是免疫无活性状态的分生孢子最外层的主要成分。新近的研究表明^[5-6]，在分生孢子萌发过程中脱落的黑色素颗粒能诱导巨噬细胞发生糖酵解代谢重编程，进而通过调节钙信号诱导雷帕霉素机械靶蛋白通路激活低氧诱导因子 1α，促进 IL-1β、肿瘤坏死因子及 IL-6 表达，从而增强抗曲霉菌免疫反应，提示代谢助剂可能是未来抗曲霉治疗的新思路^[7]。

曲霉菌相关蛋白作用 

烟曲霉菌丝的生长可释放包括烟曲霉抗原、过氧化氢酶、蛋白酶、磷脂酶、溶血素等多种物质破坏气道上皮屏障及黏液-纤毛清除功能，并引起单核细胞炎性反应；某些蛋白酶进一步增强曲霉抗原暴露，加剧上述过程；烟曲霉蛋白酶还可激活蛋白酶活化受体 2 驱动炎症反应并诱导产生 IgE、IL-6、IL-8 等^[8]。

嗜酸性粒细胞胞外捕获细胞死亡（eosinophil extracellular trap cell death，EETosis）

ABPA 患者纤维支气管镜的活检标本中存在含菌丝的过敏性黏液栓，其病理特征为由嗜酸性粒细胞、夏科雷登（Charcol‐Leyden）结晶和纤维蛋白组成的多层同心圆结构，其内可见菌丝，且呈增殖状态。

Th2 免疫反应 

遗传易感的免疫失衡疾病（如哮喘或 CF）患者肺部产生过高的 Th2 免疫反应是目前 ABPA 发生机制的主流观点。

Th17 免疫反应

除了公认的 Th2 免疫反应外，Th17 免疫反应在 ABPA 发生、发展中的作用也逐渐被学术界重视。Th17 细胞可分泌 IL-17A、IL-17F、IL-22 等，是参与细胞外细菌和真菌免疫应答的辅助性 T 细胞，在哮喘、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和 CF 等患者中，Th17 细胞因子水平升高与肺部炎症和损伤相关^[9]。

ABPA 的发病机制与众多固有免疫和适应性免疫相关的基因突变有关。

肺表面活性蛋白 A2（surfactant protein A2，SP-A2）多态性

Ⅱ 型肺泡上皮细胞表面活性蛋白，包括 SP-A 和 SP-D。SP-A 对烟曲霉引起的肺部超敏反应和感染具有保护作用，其阻止烟曲霉变应原诱导的 ABPA 患者致敏性嗜碱性粒细胞释放组胺。

SP-A2 多态性与 ABPA 患者的总 IgE 抗体水平和嗜酸性粒细胞增多相关，在 ABPA 患者中，SP-A2 的等位基因（A1660 G）频率较健康人群显著升高^[10]。

胱天蛋白酶募集域蛋白 9（caspase-recruitment domain family member 9，CARD9）多态性

ABPA 患者固有免疫细胞中 CARD9 基因存在高频 rs4077515 基因多态性，引起 CARD9 蛋白 S12N 替换突变。这一突变可促进肺泡巨噬细胞产生 IL-5，增强嗜酸性粒细胞介导的 Th2 免疫反应。

早期内体抗原 1（early endosome antigen 1，EEA1）突变

体外研究显示，来源于 EEA1 突变的 ABPA 患者单核细胞衍生的巨噬细胞表现出更强的酸化和吞噬作用，进而对气道内曲霉菌产生过度的细胞反应^[11]。

Toll 样受体（Toll-likereceptors，TLRs）

TLRs 是一类可识别微生物来源分子中保守结构的受体，在固有免疫中起重要作用。TLR-9 分布于内体，可通过核因子 κB 等信号通路调节炎症细胞因子表达，其 SNP rs4833095 与 ABPA 易感性相关。

转录因子 ZNF7

ZNF77 基因 rs35699176 突变致使其 DNA 结合区之前引入了一个提前终止密码子，最终导致支气管上皮完整性丧失，细胞外基质成分改变，胶原蛋白、纤维胶凝蛋白、凝集素、层黏连蛋白、整合素等蛋白合成上调，促进了烟曲霉的黏附、萌发和生长，从而增加了呼吸道烟曲霉的定植^[12]。

IL-10 启动子的基因多态性

对 CF 患者表观型数据的分析显示 IL-10 启动子区域 1082 GG 基因型与烟曲霉定植及 ABPA 易感性显著相关，IL-10 启动子的基因多态性在 CF 患者中增强宿主对烟曲霉菌的反应^[13]。

转化生长因子 β 多态性

转化生长因子 β₁ 由肺泡巨噬细胞和肺支气管上皮细胞产生，具有抑制上皮细胞增殖、诱导纤维化及抑制金属蛋白酶的作用，其遗传多态性与 CF 的肺部病理严重程度有关，可增加 CF 患者发生 ABPA 的易感性^[14]。

囊性纤维化跨膜转导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因多态性

CFTR 基因编码的跨膜糖蛋白（氯离子通道）主要功能是维持上皮细胞内外的水电解质平衡，CFTR 功能异常可导致氯离子转运障碍。

壳三糖苷酶（chitotriosidase，CHIT1）

植物利用几丁质酶作为防御真菌的机制，CHIT1 是人类呼吸道中主要的几丁质酶，其活性在急性或慢性炎症疾病中显著增加，具有 24 bp 重复等位基因的编码区多态性导致 CHIT1 活性降低，被认为与 ABPA 的易感性有关联^[15]。