毛霉病

毛霉病（mucormycosis）是一种侵袭性真菌病，由毛霉目和虫霉目中的一组丝状霉菌引起的感染^1-6。毛霉病好发于免疫功能低下患者，一旦发生，病情进展迅速，病死率较高。毛霉病具有组织破坏特点并进展迅速，延迟诊治则增加死亡率，须紧急干预。

肺是毛霉病最重要的受累器官之一，肺毛霉病多发生于各类严重免疫缺陷宿主中，临床误诊率高，治疗难度大，未接受恰当治疗者病死率可高达 70% 以上^7-9。

毛霉病通过从感染的鼻旁窦直接延伸或从肺部经血液播散而累及中枢神经系统（central nervous system, CNS）。CNS受累是毛霉病最严重的表现之一，通常决定患者的生存和功能结局^10-12。

常见危险因素见表 2。此类感染的影响在衰弱和免疫功能低下的患者（如糖尿病、癌症、器官移植、中性粒细胞减少症、长期应用皮质类固醇、血色素沉着病以及 HIV/AIDS 等）中变得更加致命，可导致危及生命的组织梗死和坏死。

控制不佳的糖尿病

早期研究的结果表明，糖尿病是毛霉菌病的主要易感因素，全球的发病率为 38%，印度人群中发病率为 50% 以上^34-36。事实上，在 27% 到 52% 的毛霉病病例中，DM 是最直接的原因^37-39。

毛霉病是控制不佳的 DM 患者的公认并发症^16,40，它与先天免疫缺陷有关，特别是 PMNs 和单核/巨噬细胞的趋化、吞噬和杀伤作用⁴¹。

酮症酸中毒的糖尿病患者易发生鼻脑型毛霉病⁴²。最常见的初始受累部位是鼻窦，但可扩散到眼眶、骨骼和大脑⁴³。

与移植受者或血液系统恶性肿瘤（HemeM）患者相比，肺部或播散性感染在糖尿病相关的毛霉病中并不常见^37-38。

糖尿病仍然是感染患者最突出的基础疾病，在一项纳入 851 例病例的荟萃分析中，糖尿病被确定为鼻-眶-脑毛霉菌病的独立危险因素^44-46。

伴有中性粒细胞减少的血液肿瘤

毛霉病是一种罕见但是会危及生命的并发症，可见于 HemeM 以及中性粒细胞减少的患者^47-53。

化疗相关的先天宿主防御缺陷、中性粒细胞减少、吞噬细胞功能障碍或粘液纤毛功能障碍易导致感染¹⁵。

毛霉菌病在孢子吸入后也可出现肺部感染。肺部感染在血液系统恶性肿瘤所致的中性粒细胞减少患者或造血干细胞移植受体或实体器官移植受体中更常见^44,54-56。

接受移植的患者

造血干细胞移植受者

毛霉病可能发生于造血干细胞移植受者（HSCT）受者，尤其是患有移植物抗宿主病的患者^15,57-58。患有血液系统恶性肿瘤的患者（尤其是长期中性粒细胞减少的患者）和造血干细胞移植受体的感染率似乎明显高于实体器官移植受体，尤其是接受针对移植物抗宿主病治疗措施的患者^46,54,59-65。

美国一家癌症研究中心分别收集了 15 年和 5 年接受 HSCT 治疗患者信息，研究发现⁶⁶，确诊毛霉病发病率分别为 0.6% 和 0.4%。

一项研究调查了美国 23 个移植中心从 2001 年 3 月至 2015 年 9 月的 16200 名 HSCT 受者，结果显示毛霉病的年发病率为 0.48%⁵⁸。

国际血液和骨髓移植研究中心从全球 66 个移植中心收集的注册数据报告了 72 例异基因 HSCT 后第一年发生毛霉病的病例（发病率为 6.0/1000）；该发病率与前几年接近⁶⁷。

实体器官移植受者（SOTRs）

毛霉病是 SOTRs 的一种罕见并发症^15,68-71。SOTRs 毛霉病的大量病例报告及已发表的少量系列病例都已发表，包括肝脏^72-79、肾^80-90、心脏^91-93、及肺移植受者^94-97。

根据包括移植相关感染监测网络在内的 23 个美国中心的数据，2001 年到 2006 年 SOTRs 毛霉病的累积年发病率为 0.07%¹⁵。

两项回顾性研究^80,98报告了接受肾移植的患者，发现毛霉病的情况，发病率较低。

一个中心从 1995 年到 2012 年的 362 名心脏移植受者中，只发现了一例毛霉病（横梗霉属）⁹¹。

肺移植受者的吻合口侵袭性溃疡性气管支气管炎以曲霉菌属多见，但也有根霉属气管支气管炎的报道⁹⁹。

侵袭性真菌感染（IFIs）

毛霉病最大的危险因素是有曲霉病史。

对意大利 11 个移植中心进行调查发现，在 3228 例 HSCT 受者中，有 121 例（3.7%）发生了 IFIs；但是只有一例毛霉病患者¹⁰⁰。

一项回顾性研究发现，在 HSCT 和 SOTR 患者中，毛霉病占侵入性霉菌感染（invasive mold infections，IMIs）的 8.5%¹⁰¹。

前瞻性抗真菌治疗联盟登记处报告了 2004 至 2008 年期间来自 25 个中心移植的 SOTRs 中的 333 例 IMIs；只有 22 例 IMIs（6.9%）为毛霉病⁶⁹。

新型冠状病毒感染

冠状病毒感染合并毛霉菌病的患者占 86%。以下因素都可能在流行病水平上影响毛霉菌病的进展。但是没有单一的诊断方法来验证这种疾病。

影响因素

新型冠状病毒-19（Corona Virus Disease-19，COVID‐19）患者中毛霉菌病的激增与细胞免疫下降、酸中毒、高血糖和铁离子水平以及长期住院使用呼吸机治疗有关。

滥用、预防性应用和不规范地应用类固醇药物抑制了免疫系统，同时在治疗过程中，污染的氧气支持设备容易将感染从一个个体传播到另一个个体。

类固醇药物

皮质类固醇使患者更容易发生包括毛霉菌病在内的继发性感染¹⁰²。近期印度报道因使用皮质类固醇药物，诱发毛霉菌病患者的总体死亡率为 50%^34-36。

在 COVID‐19 疫情流行期间，为保护肺细胞免受 COVID‐19 感染过程中产生的自身免疫反应的影响，给患者不规范地应用了类固醇药物。

类固醇药物还可降低患有糖尿病和未患糖尿病的 COVID‐19 患者的免疫力并升高血糖水平。

需氧气支持的患者

COVID‐19 疫情的第二次激增也迅速增加了毛霉菌病的感染，特别是在需要氧气支持的患者中。毛霉目真菌的普遍存在使得人们对病原体可能存在于这些生命支持系统内的猜测非常强烈。考虑到这一假设，可以很好地理解较高的发病率，因为通过这些氧气支持系统，患者可持续获得这些病原体与氧气的供应。

推测毛霉菌病的发病率和死亡率迅速增加，尤其是在通过氧气瓶或氧气浓缩器进行氧气支持的 COVID‐19 患者中。接受氧气支持的 COVID‐19 患者更容易合并毛霉菌病感染。

如果水被污染，重症监护病房（intensive care units，ICU）中通过水瓶（湿化瓶）的氧气往往可引起真菌孢子的生长。因此，接受氧气支持的患者会无意中暴露于真菌孢子。

在接受氧气支持的 COVID‐19 患者中，使用抑制免疫的药物（类固醇）和存在潜在的易感疾病可导致毛霉菌病的发生和进展。

其他因素

毛霉菌病病例还与创伤（主要为皮肤感染）情况下的直接接种、铁过载、静脉注射毒品以及营养不良有关，即使没有糖尿病和免疫抑制^44,103-104。

与卫生保健相关的毛霉菌病暴发（来自带感染菌的洗衣房、绷带、医院建筑）或自然灾害背景下的感染^105-109。

医疗护理相关毛霉病与患者接毛霉污染的导管、压舌板、药物（包括植物药物）、敷料或胶带等有关^110-111。

其暴发性感染可以发生在自然灾害之后，例如龙卷风、海啸或者在战伤后出现^112-113。

一些研究还注意到，在长期使用伏立康唑治疗或预防真菌感染的恶性血液病等严重免疫缺陷宿主中，发生突破性毛霉感染的风险增大^8-9。

毛霉病的发生与几种疾病有关，包括：糖尿病控制不佳^{1,16,40,42,48,114-117}；血液肿瘤（hematological malignancies，HemeM）伴中性粒细胞减少^47-53；造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplant，HSCT）^{57,66,118-121}；实体器官移植受者（solid organ transplant recipients，SOTRs）^{15,68-70,72,115,121-123}；免疫抑制或化疗^19,39,124；自身免疫性或风湿性疾病^39,125；人类免疫缺陷病毒感染^126-130；腹膜透析^131-134；铁过载状态^32,135-136；营养不良¹⁹；创伤⁴⁰；烧伤¹³⁷；以及既往使用过 VORI^{48,118,138-140}。

最近一项 Meta 分析显示，常见病因及发生率如下：DM（40%）；创伤（33%）；HemeM（32%）；糖尿病酮症酸中毒（20%）；中性粒细胞减少（20%）；无基础疾病（18%）；SOTR（14%）；烧伤（11%）；和自然灾害（5%）¹⁶。

研究表明患者的基础疾病包括 DM（36.1%）、HemeM（19.4%）、HSCT（11.1%）和免疫抑制治疗（61.1%）³⁷。

另一项研究表明最常见的基础疾病是 DM（52%）和 HemeM（40%）³⁸。

在一项研究中，8 名免疫功能正常的个体中，7 例的致病因素为创伤³⁹。

澳大利亚 2004 年至 2012 年间 74 名毛霉病患者队列中，基础疾病包括：使用糖皮质激素（53%）；HemeM（49%）；化疗（43%）；DM（29%）；风湿病/自身免疫性疾病（12%）；以及无基础疾病（11%）³⁹。在 8 名无基础疾病的患者中，有 7 例由创伤引起。

毛霉病在儿童中很少见¹⁴¹。研究表明儿童发病危险因素包括：HemeM（46%）、其他恶性肿瘤（6.3%）、HSCT（16%）、SOTR（4.8%）、DM（4.8%）、创伤/手术（4.8%）以及其他疾病（7.9%）；其中 9.5% 没有基础疾病⁴⁷。

发病机制的基本特征与病原体在宿主体内存活所需的逃避免疫应答有关¹⁴²。铁耗竭、孢子外壳蛋白、碱性蛋白酶、核糖基化和钙调磷酸酶等，也被认为是毛霉菌病的致病因素。毛霉病表现出明显的侵袭血管的倾向，可导致血栓形成、坏死和组织梗死³，具有较高的死亡率^4,42,126。

孢子外壳蛋白

对生长和细胞粘附至关重要的外壳蛋白是毛霉菌感染的主要决定因素。CotH 是一种毛霉菌孢子的表面外壳蛋白，在致病过程中起着特殊的作用。

免疫力较弱的个体更容易发生可转化为血管侵袭性感染和侵犯血管的感染¹⁴³。

孢子外壳（conchospore，CotH）蛋白存在于毛霉菌目的孢子表面，可损害宿主的免疫防御¹⁴⁴，而 ADP-核糖基化因子似乎在毛霉菌目的生长和形态学中发挥重要作用¹⁴⁵。

CotH 蛋白可与小鼠的 G 蛋白偶联受体 78（G protein-coupled receptors78，GRP78）细胞受体特异性结合。研究发现，在高糖和高铁的条件下，GRP78 的表达水平更高¹⁴³。

铁代谢相关酶

铁代谢在毛霉病的发病机制中起着核心作用^13,135,146。

铁离子渗透酶

毛霉菌目致病的特有的关键毒力因子包括高亲和力铁离子渗透酶1（high-affinity iron permease1，FTR1），其可允许病原体在贫铁环境中存活^147-148。

酮症酸中毒治疗期间铁离子含量较高的患者更容易感染毛霉菌病¹⁴⁹。应用去铁胺（铁螯合剂）治疗的患者，有助于将铁离子储存在铁载体中，从而诱导病原体的生长¹⁵⁰。

在酮症酸中毒中，pH 值降低可通过破坏铁离子与转铁蛋白的结合而增加游离铁离子的浓度，这有利于毛霉菌的生长¹⁵¹。

当外界铁离子以铁链霉素的形式供给时，铁摄取表面受体 Fob1 和 Fob2 的表达水平增加，而无铁载体-铁复合物参与¹⁵²。

其他酶类

对少根根霉的研究表明，还原性铁同化途径（reductive iron assimilation pathway，RIA）的成员，如铁通透酶和多铜铁氧化酶在其致病过程中发挥了重要作用¹⁵³。然而，铁响应性毒力决定因子（如 LcFTR1 I 和 LcFTR1 II）可能参与致病过程¹⁵⁴。

其他毒力因子

需要进行进一步的研究来充分详细地说明这些毛霉菌目毒力因子和其他毛霉菌目毒力因子对真菌在宿主体内存活并入侵宿主的影响，包括碱性根霉蛋白酶、钙调磷酸酶以及丝氨酸和天冬氨酸蛋白酶等。

碱性蛋白酶

碱性蛋白酶（Alkaline proteinase，Arp）属于枯草杆菌蛋白酶，在不同酸碱度（potential of hydrogen，pH）（5.5-12）条件下的毛霉菌病中起着重要作用。当 Arp（一种促凝血丝氨酸蛋白酶）水平升高时，感染毛霉菌病的宿主表现出高凝状态¹⁵⁵。Arp 可能通过激活凝血因子 XIII 和弹性蛋白酶来破坏血管的结构蛋白¹⁵⁶。

核糖基化因子

核糖基化因子（Adp Ribosylation Factor，Arf）是一种二磷酸腺苷（Adenosine diphosphate，ADP）核糖基化因子，属于 G 蛋白 Ras 超家族，在形态转换、生长和毒力中发挥至关重要的作用¹⁵⁷。Arf 基因（arf1‐arf4）的敲除表现出不同程度的毒力效应，该基因敲除后，毛霉菌的死亡率分别为 70%、50% 和 35%¹⁵⁸。

钙调磷酸酶的作用

钙调磷酸酶（calcineurin，CaN）是一种钙调蛋白依赖性丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，可诱导形态转换（从酵母转换为菌丝），是卷枝毛霉毒力的影响因素¹⁵⁹。研究表明，CaN 蛋白的毒力在真菌孢子的生长中具有直接作用。CaN 蛋白可通过毒力调节孢子的生长。CaN 功能的破坏可通过干扰吞噬体成熟和蛋白激酶 A 的功能，抑制毒力作用，从而增加孢子大小¹⁵⁹。

其他因素

一些其他因素，如碳水化合物活性酶（Carbohydrate‐active enzymes，CAZymes）、丝氨酸和天冬氨酸蛋白酶（serine and aspartate proteases，SAPs）以及热休克转录因子也与毛霉菌病相关^159-160。

有研究分析冗余蛋白复合物[如 v‐三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）酶和泛素‐蛋白酶体系统]的存在参与了根霉菌感染过程中能量的产生和利用。这些蛋白复合物的形成与祖先菌株的全基因组复制（whole‐genome duplication，WGD）有关¹⁶¹。

根霉属产生的酮还原酶使其能够在酸性和富含葡萄糖的环境中生长，如酮症酸中毒¹⁶²。

研究表明，一些导致内皮破坏的毒素可能不是由真菌本身直接产生的，而是细菌内共生增强了真菌的毒力所致^163-164。

真菌孢子与内皮细胞的相互作用可促进血管侵袭²⁰，其具有侵犯血管的亲和力，可引起血栓形成和组织坏死。

损害免疫系统功能的潜在宿主因素也可导致毛霉菌病感染的侵袭性。例如，已知糖皮质激素可损害巨噬细胞的功能，导致感染进展和侵袭性疾病¹⁶⁵。高血糖、酸中毒和铁过载也被发现在毛霉菌感染的发病机制中起着重要作用^166-167。

吞噬细胞活性缺陷（例如，中性粒细胞减少症或吞噬细胞功能缺陷）有利于真菌的维持或生长。

高血糖和酸中毒会损害趋化性和吞噬细胞杀伤¹⁶⁸。

与宿主内皮细胞受体的相互作用可能促进内皮细胞损伤和真菌播散¹⁶⁹。

霉菌表现出对人类吞噬细胞杀伤作用的固有抗性，这可能是其毒力增强的原因¹⁷⁰。

毛霉菌占据的环境生态位包括土壤、腐烂的植物和食物以及灰尘^13,171。

在免疫功能低下的患者中，主要的感染途径似乎是吸入孢子体引起肺部感染。毛霉菌感染可通过呼吸道吸入孢子、摄入被污染的食物，或经破损的皮肤或伤口接种引起^172-174。毛霉病的发病机制始于吸入或摄入孢囊孢子³。

致病孢子通过吸入方式进入人体并粘附于鼻腔上皮，可引起主要表现为鼻-脑症状的鼻窦炎，尤其是可影响鼻、口腔、肺部、脑部、眼部和其他身体组织，伴有肺部病变的中央空洞形成，肺结节浸润和晕轮征或空气新月征¹⁷⁵。

毛霉菌容易侵犯血管以及破坏受累器官的组织¹³。血管侵犯或梗死在某些病例中可能很明显¹⁷⁶。

毛霉病还通过刺伤或外伤接种分生孢子^172-174。皮肤和软组织毛霉病在免疫力正常患者最常见，主要是在皮肤破裂后，由于创伤（如自然灾害，机动车辆事故，战场上的简易爆炸装置，或医源性等原因引起的），手术或烧伤^177-182。

医院曾爆发过与污染的绷带、医疗设备和通风系统有关的毛霉病^{171-172,183-184}。

毛霉病病率很低。在亚洲，DM 是毛霉病最常见的危险因素^{218，255，287}，而在欧洲和北美，器官移植和 HemeM 则更为常见¹⁶。

一项调查显示，从 2006 年到 2015 年，共在 3154 例患者中发现了 3374 起侵袭性真菌感染（invasive fungal infections，IFIs）³⁷。毛霉病在这些 IFIs 中占比为 1.1%（平均发病率为每年 0.3/10 万）。

两项关于美国医疗机构住院患者的回顾性研究^33,38表明，与毛霉病相关的住院病例中的发病率≤0.012%/10 万人次。

对澳大利亚 15 家三级医院进行的警戒发现，从 2004 年到 2012 年，共确诊 74 例毛霉病病例³⁹。

儿童患者发病率

从 2005 年到 2014 年，在 24 个国家的两个国际登记研究中仅发现了 63 例儿童病例（年龄<19 岁）。

发病率变化

全球各地的毛霉菌病的发病率不断增加，尤其是在印度和中国¹⁸⁵。虽然毛霉病较为罕见，但在过去的二十年中，其发病率在全球范围内有所增加¹⁷⁴，特别是在法国^186-187、比利时¹⁸⁸、瑞士¹⁸⁹、印度¹。

根据法国国家医院出院数据库收集10年侵袭性真菌感染的数据，其中 1.5% 的 IFIs 是由毛霉菌引起¹⁸⁶。法国毛霉病的发病率从 1997 年的 0.7/100 万上升到 2006 年的 1/100 万¹⁸⁷。

西班牙的一项单中心研究表明，2007 年~2015 年共确诊 19 例毛霉病患者（发病率为 3.2/10 万），而 1988 年~2006 年的发病率为 1.2/10 万¹⁹⁰。

瑞士日内瓦的一家三级医院 1989 年~2003 年仅确诊 3 例毛霉病患者，而 2003 年~2008 年则确诊 16 例¹⁸⁹。

发病率上升因素

无效治疗

可能是由于免疫抑制患者数量的增加以及伏立康唑（voriconazole，VORI）和卡泊芬净（两种药物均对毛霉病无效）的使用¹⁸⁹。毛霉病病例的增加可能反映出了免疫功能低下患者（特别是器官移植受者）数量的增加¹⁸⁸，诊断方法的改进，以及对毛霉菌无效的唑类药物（特别是 VORI）的预防性使用^{68,118,138-140,191-192}。

一项针对美国 25 个移植中心的前瞻性警戒研究表明，毛霉病的发病率从 2001 年的 1.7/ 1000 上升至 2004 年的 6.2/ 1000，而其他机会性霉菌的发病率保持不变¹⁵。

相比之下，对意大利 11 个移植中心的调查显示，3228 例造血干细胞移植受者中有 121 例（3.7%）检测出 IFIs，但只有一例为毛霉病患者¹⁰⁰。

新冠病毒感染

在 COVID‐19 疫情期间，毛霉菌病的临床并发症在全球范围内呈上升趋势，具有较高的发病率和死亡率。COVID‐19 疫情期间的发病率突然激增改变了其流行病学。

自 2019 年 COVID-19 暴发流行以来，全球至少有 18 个国家报告了 COVID-19 相关的毛霉病，近期印度报道 COVID‐19 患者中，毛霉菌病的发病率和死亡率均急剧升高，使用皮质类固醇药物诱发的总体死亡率为 50%^{594，598-599}。

毛霉菌病的确切疾病负担尚不清楚，但推测已经报告了大量病例，尤其是在包括印度和中国在内的亚洲地区。

随着印度 COVID‐19 疫情流行期间报告的疫情流行水平和死亡人数的增加，最近印度毛霉菌病的发病率急剧上升。导致印度毛霉菌病流行的根霉菌种主要有三种：少根根霉、小孢根霉和同宗根霉。

肺毛霉菌病感染者大部分为血液系统恶性肿瘤和造血干细胞移植患者，常发生在有长期中性粒细胞缺乏或发生严重移植物抗宿主病治疗过程中^193-194，其次为糖尿病酮症酸中毒患者。

鼻-眶-脑毛霉病常继发于严重的糖尿病酮症酸中毒或血液病^195-196，病死率较高。

烧伤或其他外伤与皮肤毛霉病相关。

原发性肾毛霉病多为单发肾脏毛霉感染，常发生在肾移植患者或免疫抑制患者，也可发生在无明显基础疾病者^197-199。

原发胃肠毛霉病以婴幼儿多见，营养不良、早产是可能的高危因素²⁰⁰。我国胃肠毛霉病主要继发于慢性消化道溃疡患者²⁰¹。

而播散性毛霉病的主要宿主因素则包括实体器官移植、恶性血液病和严重外伤^8-9。

在不同的国家和地区，罹患毛霉病的宿主因素存在一定差别，这可能与社会经济发展水平和医疗条件有关。在发达国家，毛霉病主要发生于免疫功能严重受损的宿主^2,4,126,202。

与此相反，在发展中国家，大量毛霉病病例则常出现于糖尿病（diabetes mellitus，DM）控制不佳或有持续创伤的患者中^1-3。

长期以来，控制不良的糖尿病是我国毛霉病最重要的危险因素²⁰¹，但近年来我国血液病患者合并毛霉病的病例数量日渐增多，不容忽视。

我国接受糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗者有逐年增多趋势，这也是毛霉病发病率增加的重要原因²⁰¹。

在过去 20 年中，在具有潜在免疫抑制（先天性或获得性）的易感患者中报告的病例数量有所增加^59,203，其原因尚不清楚，但可能是多因素所致。与免疫抑制药物的使用增加、真菌诊断方法的改进以及伏立康唑预防性治疗广泛使用的筛选有关^44,46,204。

根据累及的解剖部位，可将毛霉病可分为六种类型

鼻-眶-脑毛霉病^115,117,215；

肺毛霉^1,3,127-128病（pulmonary mucormycosis，PulM）^49,122,130；

皮肤毛霉病^96,216；

胃肠道毛霉病（gastrointestinal，GI）^217-218；

播散性毛霉病^4,42120,122；

罕见部位毛霉病^1,3,127-128。

一项回顾性研究表明，最常见的受累部位是：鼻窦（39%）；肺（24%）；播散性（23%）；以及皮肤和软组织感染（skin and soft tissue infection，SSTI）（19%）⁴²。154 例伴有恶性肿瘤的患者中，92 例（60%）患有肺部病变；仅 6 例（4%）患鼻-眶-脑毛霉病（rhino-orbital-cerebral mucormycosis，ROCM）⁴²。相比之下，在 337 例伴有糖尿病的患者中，222 例（66%）有鼻窦病变，145 例（33%）有 ROCM⁴²。

欧洲医学真菌学联合会报告了 2005~2007 年在 13 个欧洲国家发现的 230 例毛霉病病例¹²⁰，受累部位包括：肺（30%）；ROCM（27%）；SSTI（26%）；以及播散性（15%）¹²⁰。

法国 2005 年至 2007 年间发现的 101 例毛霉病病例受累器官为：肺（28%）；ROCM（25%）；SSTI（20%）；以及播散性（18%）⁵¹。