胆汁淤积性肝病

1、胆汁淤积是指肝内外各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，胆汁流不能正常流入十二指肠而进入血液的病理状态，临床可表现为瘙痒、乏力、尿色加深和黄疸等，早期常无症状，仅表现为血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）水平升高，病情进展后可出现高胆红素血症，严重者可导致肝硬化肝衰竭甚至死亡^1-2。

2、胆汁淤积性肝病：各种原因使肝脏病变导致胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病统称为胆汁淤积性肝病，胆汁淤积本身也会进一步加重肝脏的损害。

3、遗传性胆汁淤积性肝病

（1）囊性纤维化相关的肝病（cystic fibrosis-associated liver disease，CFLD）是一种常染色体隐性遗传性疾病，第 7 染色体长臂上的跨膜转导调节蛋白基因突变引起。表现为肝肿大、肝生化和超声检查异常，可伴有先天性胆汁淤积、肝脂肪变、局灶或多叶性肝硬化^3-4。

（2）家族性肝内胆汁淤积（familial intrahepatic cholestasis，FIC）是一组常染色体隐性遗传疾病，分别由 ATP 8 B 1、ABCB 11、ABCB 4、TJP 2、NR 1 H 4、MYO 5 B 及 USP 53 基因突变，直接或间接导致肝细胞毛细胆管转运体异常所致。

（3）Alagille 综合征是由 Notch 信号途径中的 JAG 1 或 NOTCH 2 基因突变引起常染色体显性遗传，约 94%由 JAG 1 基因突变引起，2.5%由 NOTCH 2 基因突变引起。该病以儿童及青少年高 GGT 和不同程度的肝外脏器（心血管系统、骨骼、肾脏、眼睛和颜面等）受累为特征，基因型和表型无明显关系^5-6。

病因包括胆汁淤积和遗传基因突变，其中肝内胆汁淤积的主要原因有药物、酒精、病毒、细菌和免疫等，肝外胆汁淤积的常见原因是胆管结石，胰腺、胆道和壶腹部癌，良性胆道狭窄。通常这些原因引起的是急性胆汁淤积⁷。遗传性胆汁淤积与基因突变有关，如表 1。

1、胆汁的生成

胆汁由肝细胞和胆管细胞产生，人每天总胆汁流约 600 mL，肝细胞提供胆盐依赖性胆汁（约 225 mL/d）和非胆盐依赖性胆汁（约 225 mL/d），胆管细胞提供另外 150 mL/d 的胆汁。胆汁淤积是胆汁流量或形成障碍⁸。

2、妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）的发病机制涉及多种因素，遗传、激素和环境因素起重要作用。

（1）患 ICP 后经母体流向胎儿的胆汁酸增加，表现为胆汁酸在羊水、脐带血和胎粪中升高。

（2）孪生妊娠时 ICP 发病率升高以及大剂量服用避孕药和孕酮可诱发 ICP 支持激素在该病发生中起关键作用^9-10。

（3）同一家族成员 ICP 发病率增加以及种族间的差异说明了遗传因素的作用。最近遗传学研究鉴定出毛细胆管转运蛋白基因变异体（ABCB 4、ABCB 11、ABCC 2 和 ATP 8 B 1）和某些 ICP 患者调节物（FXR）。妊娠过程中，当激素和其他底物超过毛细胆管转运体转运能力时，毛细胆管转运体轻度功能不全就能诱发胆汁淤积。因此如产后胆汁淤积（伴有 GGT 水平升高）持续存在，可考虑进行 ABCB 4 等突变分析。

1、 胆汁淤积性肝病的发生率目前尚无确切数据。

（1）Bortolini 等¹¹即对初次诊断慢性肝病患者研究显示 2520 例初次诊断慢性肝病患者中 882 例（35%）出现胆汁淤积，胆汁淤积更易出现在原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）和原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）。

（2）1000 例慢性病毒性肝炎患者研究¹²显示，56%患者出院时 ALP 或 GGT 仍然高于正常值上限（upper limit of normal，ULN），且这些指标异常的患者中肝纤维化和肝硬化的发生风险和病情严重程度显著增加。

（3）曹旬旬等¹³基于上海市 4660 例住院慢性肝病患者调查结果显示胆汁淤积总发生率为 10.26%，慢性肝病患者胆汁淤积发生率随年龄增加有上升趋势。

2、FIC 男女发病率无差异^7,14-15。

3、Alagille 综合征估计发病率 1/30000 至 1/70000 之间。

1、肝内胆汁淤积的基本病理变化是胆汁从肝小叶第 3 区肝细胞开始，表现为肝细胞内胆汁淤积，肝细胞呈羽毛状变性，伴毛细胆管扩张胆栓形成^16-18。严重时以扩张含胆栓的毛细胆管为中心，肝细胞呈腺泡样排列，形成胆汁花环，这是肝内胆汁淤积的特征性病理变化。可见肝窦内增生肥大的 Kupffer 细胞吞噬胆汁，门管区小叶间胆管胆汁淤积伴胆栓形成。电镜观察显示毛细胆管微绒毛水肿、变短，直至消失。

2、肝外阻塞性胆汁淤积组织病理学特征为门管区周边肝内胆汁湖伴胆汁肉芽肿形成，长期肝外阻塞可引起肝内继发性胆汁淤积。胆汁淤积的后期可引起门管区纤维化，甚至胆汁性肝硬化。

1、胆汁淤积性肝病按发生部位可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积。区分肝外和肝内胆汁淤积很重要，单凭症状和体征及生化改变可能不能区分，需要系统诊断来鉴别。

（1）肝内胆汁淤积

肝细胞功能障碍或毛细胆管、细胆管（＜15 μm，亦称闰管或 Hering 管）及小叶间胆管（15~100 μm）病变或阻塞所致胆汁淤积称肝内胆汁淤积^16-17,19；在胆管影像学上没有主要胆管堵塞的表现，主要原因有药物、酒精、病毒、细菌和免疫等。

（2）肝外胆汁淤积

间隔胆管（＞100 μm）、区域胆管（300~400 μm）、节段胆管（400~800 μm）、左右肝管、胆总管至壶腹部的病变或阻塞所致胆汁淤积称肝外胆汁淤积^2,17。肝外胆汁淤积的条件是胆管堵塞，通常在肝外，但生长在肝内胆管肝门胆管癌也包括在内。常见原因是胆管结石，胰腺、胆道和壶腹部癌，良性胆道狭窄。

2、PSC 可累及小和大肝内胆管和/或肝外胆管，因此部分患者可同时有肝内和肝外部分病变（图 1）。

3、根据细胞学损害部位又分为肝细胞性和胆管细胞性¹⁹，肝细胞和胆管细胞均有损害的称混合性胆汁淤积。

4、胆管结石，胰腺、胆道和壶腹部癌，良性胆道狭窄等这些原因引起的是急性胆汁淤积⁷。如胆汁淤积持续超过 6 个月，则称为慢性胆汁淤积¹⁹。

5、FIC 根据突变基因型不同，可分为 FIC 1、2、3、4、5、6 型等。

（1）ATP 8 B 1 缺陷病，曾称为 FIC 1 型，包括进行性家族遗传性肝内胆汁淤积（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）1 型和良性复发性肝内胆汁淤积（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC）1 型，致病机制尚不完全清楚。PFIC 1 型又称作 Byler 病，除胆汁淤积症表现外，还可有腹泻、胰腺炎、发育障碍、听力缺失、甲状腺功能低下等肝外表现。电镜检查显示毛细胆管内有粗颗粒胆汁（Byler 胆汁）。ATP 8 B 1 缺陷病的基因型和表型关系不密切²⁰。

（2）ABCB 11 缺陷病，曾称为 FIC 2 型，包括 PFIC 2 型和 BRIC 2 型。PFIC 2 型既往称作“Byler 综合征”。ABCB 11 基因编码胆盐输出泵（bile salt export pump，BSEP），是目前已知人类肝脏毛细胆管膜上唯一负责将胆盐转运进入毛细胆管的转运泵，其缺陷造成胆汁酸蓄积在肝细胞内，引起肝脏炎症和肝细胞巨细胞变。PFIC 2 型发生肝癌的风险较大，也可发生胆结石。基因型和表型关系密切^21-22。

（3）FIC 3 型由编码多药耐药蛋白 3（multidrug-resistant protein 3，MDR 3）的 ABCB 4 基因突变所致。MDR 3 是位于毛细胆管的磷脂转位酶，负责将磷脂酰胆碱从肝细胞内转至毛细胆管中。与其他的 FIC 不同，FIC 3 型患者的 GGT 通常明显升高，组织学检查除发现门管区炎症和纤维化/肝硬化外，尚有弥漫性胆管增生。FIC 3 型可伴发肝内胆石症。

（4）FIC 4：TJP 2 基因编码紧密连接蛋白 2，参与上皮细胞间和内皮细胞间连接的结构。TJP 2 缺陷病，又称 FIC 4 型，严重病例肝组织免疫组化可见 TJP 2 蛋白表达缺失，常导致死亡或需要肝移植才能长期存活。新近发现该病也有明显的基因型表型关系，临床上也可表现为轻重不等的连续表型²³。

（5）FIC 5：胆汁酸合成、分泌与代谢受到核受体家族蛋白的精细调节，其中 FXR 接收胆汁酸信号激活并进行反馈调节，是维持体内胆汁酸稳态最重要的蛋白。FXR 由 NR 1 H 4 基因编码，NR 1 H 4 缺陷病又称 FIC 5 型。可表现为严重的新生儿胆汁淤积及早发型非维生素 K 依赖型凝血障碍，迅速发展至终末期肝病，需要早期肝移植才能存活。

（6）FIC 6：MYO 5 B 参与细胞内物质运输，在小肠上皮细胞微绒毛面形成、肝细胞毛细胆管面形成过程中至关重要。该基因缺陷有密切的基因型表型相关性，功能完全缺失引起微绒毛包涵体病，该基因功能部分缺失通过一种特殊毒性负性作用导致 BSEP 不能正确定位而致病，表现为轻重不等的胆汁淤积症谱系，也称 FIC 6 型²⁴。

（7）USP 53 编码泛素特异性肽酶 53，和 TJP 2 有相互作用。USP 53 缺陷病除有胆汁淤积外，可伴有听力障碍，严重者会双耳失聪，电镜下观察到肝细胞间的紧密连接结构变长²⁵。

（8）近期又有报道²⁶在脑信号蛋白 7 A 基因纯合子 R 148 W 突变引起 PFIC。