免疫介导坏死性肌病

1、炎症性肌病是一个异质性的疾病家族，以肌无力、血清肌酶水平升高、自身抗体和肌肉活检炎症病变为特征。长期以来，皮肌炎（dermatomyositis，DM）、抗合成酶综合征和包涵体肌炎（inclusion body myositis，IBM）被认为是炎症性肌病的不同亚型，均在肌肉活检中有显著淋巴细胞浸润¹。在过去的 15 年，人们发现一些肌炎患者的肌肉活检有明显的肌纤维坏死，而淋巴细胞浸润很少。这些患者现在被广泛认为患有免疫介导的坏死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM），有时也称为坏死性自身免疫性肌病（necrotizing autoimmune myopathy，NAM），这是一种独特的肌炎类型，是一种自身免疫性肌病，已包括在最新的炎症性肌病分类方案中^2-4。

2、IMNM 是一种自身免疫性肌病，其特点是近端肌无力相对严重、肌纤维坏死伴肌肉活检时极少炎细胞浸润，并且肌肉外受累少见。

1、遗传风险因素：

尽管 IMNM 的病因尚不清楚，但在抗 HMGCR 肌病中已发现显著的免疫遗传易感性因素。

（1）在成人中，II 类 主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC） 等位基因 DRB 1*11:01 与抗 HMGCR 肌病密切相关^5-7。相反，患有抗 HMGCR 的儿童，具有 DRB 1*07:01 等位基因的比例增加^8-9。

（2）在日本人群中，有研究表明患抗 SRP 肌病的风险与 HLA-DRB 1*08:03 等位基因有关⁷。

2、他汀暴露：

大量证据表明，在抗 HMGCR 肌病患者中，他汀类药物暴露是发病的危险因素。

（1）在对抗 HMGCR 自身抗体的早期描述中，发病时他汀类药物暴露在 50 岁以上的抗 HMGCR 患者中为 89%，而在 DM、多发性肌炎（polymyositis，PM）或 IBM 组中为<37%¹⁰。

（2）研究表明^11-12，与抗 SRP 患者相比，他汀类药物暴露与抗 HMGCR 自身抗体高度相关。抗 HMGCR 肌病患者中他汀类药物暴露率因队列的来源而异。例如，在美国队列中，有他汀类药物暴露的 HMGCR 患者比例为 38%-63%^10,13，在欧洲队列中为 44%¹⁴，而在亚洲队列中仅为 14%-38%^15-16。

（3）他汀类药物可能存在于一些食物和膳食补充剂中，包括某些类型的菌类（如平菇）¹⁷、红曲米¹⁸或普洱茶¹⁹。这些他汀类药物的替代来源在亚洲人的烹饪中很常见，这表明亚洲队列中抗 HMGCR 和医源性他汀类药物暴露之间的联系较弱，可能是由于暴露于这些其他他汀类药物的饮食来源较多。

（4）他汀类药物会增加 HMGCR 的表达²⁰，这可能导致蛋白质的异常加工，从而产生新的抗原。他汀类药物的结合可能会改变 HMGCR 蛋白的构象，使其更具免疫原性或更有效地被 MHC 分子提呈。需要进一步的研究来验证这些可能性。

3、癌症风险：

（1）在某些类型的炎症性肌病患者中，特别是有抗 TIF1g 自身抗体的皮肌炎患者，在肌炎诊断后 3 年内患癌症的风险增加；这些患者被定义为有癌症相关的肌炎。

（2）对于有 IMNM 的患者，癌症风险取决于疾病的亚型。例如，自身抗体阴性的 IMNM 与恶性肿瘤风险明显增加有关²¹，而抗 HMGCR 肌病可能与癌症的关系相对较弱²¹，不过这并没有在所有队列中得到证实^5,11-12,22。最后，抗 SRP 肌病与癌症没有关联^{12-13,21,23-24}。

（3）如前所述，一些 IMNM 患者的癌症风险增加。因此，一些 IMNM 亚型，特别是抗体阴性的 IMNM，可能是由肿瘤引发的。然而，与癌症的关系可能不如抗 TIF1g 阳性的皮肌炎患者那样密切^21,25-26。

4、病毒感染：

病毒感染是 IMNM 的另一个可能诱因。为支持这一点，有研究观察到，抗 SRP 肌病的发展有季节性，在 11 月达到高峰²⁷。此外，由于 SRP 的 54-kDa 亚单位和 HMGCR 蛋白分别与水痘带状疱疹病毒和人乳头瘤病毒 58 型的蛋白有同源区域（数据未公布），接触这些病毒可能通过分子模仿产生针对人类蛋白的免疫反应。

5、肌外表现：

尽管肌纤维坏死的机制尚未阐明，但鉴于 IMNM 患者在非坏死的肌纤维表面有 MAC^10,14,28，可能是因为抗体依赖性补体介导的细胞死亡导致了肌纤维毒性作用。

（1）最近的体外数据表明，抗 HMGCR 和抗 SRP 的自身抗体可能对肌细胞有直接毒性作用。然而，这些自身抗体而不是在体外引起坏死，而是可能诱导了肌肉纤维萎缩，增加活性氧簇和促炎症细胞因子的水平，如肿瘤坏死因子和 IL-6，并通过减少 IL-4 和 IL-13 的产生而损害成肌细胞融合。

（2）此外，抗 SRP 和/或抗 HMGCR 自身抗体的毒性作用尚未在动物模型中得到证实²⁹。

1、自身免疫性肌病是罕见病，每 10 万人中仅有 9-14 例^30-31，其中只有约 10%的患者为抗 SRP 或抗 HMGCR 肌病^24,32。在成人患者中，抗 SRP 肌病患者往往比抗 HMGCR 肌病患者年轻²⁴（约 40 岁 vs 约 55 岁）。抗 SRP 和抗 HMGCR 肌病在年轻患者中往往最为严重。

2、抗 SRP 和抗 HMGCR 肌病都可见于儿童^8,33-35。

3、无他汀暴露的抗 HMGCR 肌病患者平均年龄（约 40 岁）¹¹与抗 SRP 肌病患者的平均年龄相似，这表明抗 HMGCR 肌炎可能包含两个流行病学不同的患者群体，即由医用他汀引发者和非他汀引发者。

（1）首先，在一些他汀类暴露较少见的抗 HMGCR 肌病亚洲队列中¹⁵，其发病年龄与抗 SRP 肌病相似^11,14-15。

（2）其次，尽管抗 SRP 和抗 HMGCR 肌病在女性更常见，但在有他汀类药物暴露的抗 HMGCR 患者中，这种性别差异减小^11,23-24。

4、与其他类型的肌炎不同³⁶，无论是抗 SRP 还是抗 HMGCR 肌病，都未见黑人患者明显多于白人或亚洲人群的情况。

1、以前的分类标准：

以前的肌炎分类标准完全依靠肌肉活检的特点来划分患者是否患有 IMNM²。但现在发现，许多其他类型的肌炎患者也可能肌肉活检以坏死为主。例如，16%的 DM 患者³⁷、15%的抗 Jo1 阳性抗合成酶综合征患者³⁷、21%的硬皮病-肌炎患者³⁸，以及一些遗传性肌病患者³⁹。相比之下，15-30%的抗信号识别颗粒（Anti-signal recognition particle，SRP）或抗羟基-3-甲基戊二酰-CoA 还原酶（hydroxy-3-methylglutarylCoA reductase，HMGCR）肌病患者的肌肉活检有明显的血管周围浸润，但与其他 IMNM 患者在其他临床方面没有区别^10,23。

2、目前的分类标准（详见三、诊断中表 1）

（1）鉴于目前肌肉活检对患者的准确分类有局限性，以及自身抗体在定义相对同质患者亚群方面的作用，肌炎特异性自身抗体越来越多被作为定义疾病亚型的标记物。自身抗体已被证明有助于确定肌炎患者的不同亚型，这些亚型具有共同的免疫遗传标记、环境暴露情况、临床特征、组织学特征和预后。

（2）迄今为止，已报道两种不同的自身抗体与 IMNM 有关，一种是抗 SRP 抗体，另一种是抗 HMGCR 抗体。

3、分型：

最新的欧洲神经肌肉中心（European Neuromuscular Centre，ENMC）IMNM 标准（2017）将 IMNM 分为三个亚型：抗 SRP 肌病、抗 HMGCR 肌病和抗体阴性的 IMNM³。

（1）SRP 复合物由一个 7 S 核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）和六个蛋白亚单位组成，分子量分别为 9、14、19、54、68 和 72 kDa。SRP 复合物的功能是识别蛋白质并将其定位到内质网。识别 SRP 的自身抗体最早是在 20 世纪 80 年代^40-41通过使用肌炎患者的血清 RNA 免疫沉淀确定的。大多数患者的免疫沉淀中也可发现 SRP 复合物的许多蛋白亚单位^41-42。

（2）抗 HMGCR 自身抗体是在 2010 年，通过筛查 "自身抗体阴性 "坏死性肌炎患者的血清有无新的免疫特异性时发现¹⁰。最初发现，部分患者的血清能从 HeLa 细胞提取物中免疫沉淀出 100-和 200-kDa 的蛋白。100-kDa 蛋白随后被确定为单体形式的 HMGCR，而 HMGCR 是胆固醇途径的限速酶。200-kDa 蛋白被认为是由 HMGCR 二聚体形成³²。