慢加急性肝衰竭

目前全球主要有 3 个不同的慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）定义：

1、亚太肝脏研究学会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）：将 ACLF 定义为在慢性肝病/肝硬化基础上的急性肝损伤，以黄疸[血清总胆红素≥5 mg/dL（85μmol/L）]和凝血功能障碍[国际标准化比值（international normalized ratio，INR）≥1.5 或凝血酶原活动度＜40%]为主要表现，4 周内并发腹水和/或肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE），且 28 天病死率较高。诊断标准与是否有肝外器官衰竭无关¹。

2、欧洲肝病学会-慢性肝衰竭（European Association for the Study of the Liver-Chronic Liver Failure Consortium，EASL-CLIF）联盟：将 ACLF 定义为肝硬化患者的一种特殊综合征，其特征是急性肝功能失代偿（acute decompensation，AD）、器官衰竭和短期高病死率。腹水、肝性脑病（Hepatic encephalopathy，HE）、胃肠道出血和/或细菌感染的发生被定义为 AD；部分无 AD 病史患者也可发展为 ACLF。器官衰竭包括肝脏、肾脏、脑、呼吸系统、循环系统和凝血功能，并通过 CLIF-Consortium 器官衰竭评分²。

3、北美终末期肝病研究联盟（North American Consortium for the Study of End-Stage Liver Disease，NACSELD）：将 ACLF 定义为至少存在 2 种严重的肝外器官衰竭，包括休克、III/IV 级 HE、肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）或机械通气³。

ACLF 是发生在慢性肝病伴或不伴肝硬化患者中的一种潜在可逆性疾病，在缺乏基础肝病治疗、肝脏支持治疗或肝移植的情况下，可能导致多器官衰竭和 3 个月内死亡。ACLF 是通过慢性肝病、血清总胆红素升高和 INR 延长来识别的，肾脏、呼吸、循环或脑功能衰竭的出现支持诊断（表3）。器官衰竭的严重程度可以通过 EASL-CLIF 序贯器官衰竭评分或 NACSELD 器官衰竭评分来评估（表1，表2）。ACLF 患者推荐在重症监护病房进行治疗，部分患者可能会从早期肝移植中获益。

高达 40%的 ACLF 患者在初次就诊时存在感染，感染也是西方国家 ACLF 的主要促发因素^6,10-12。

1、肠道微生物感染

肠道微生物组成和功能的改变与感染易感性和 ACLF 有关。肝硬化患者感染的发病机制很多，包括全身和胃肠道免疫改变、肠道屏障受损、微生物群变化以及频繁的器械操作、住院和接受会改变微生物群的治疗^13-14。

（1）与健康人相反，肝硬化患者具有全身炎症环境，且会因肠道微生物生态失调而加重¹⁵。

（2）质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）和抗生素的使用以及多次入院都会进一步加重这种情况¹⁶。住院患者的微生物失调最严重，入院时微生物组成的改变与发生 ACLF、器官衰竭和死亡独立相关^17-18。

（3）肝硬化住院患者中最常见细菌感染^11-12,14。一项大型多国前瞻性研究发现，入院时最常见的感染是自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）（23%）、尿路感染（19%）、皮肤/软组织感染（10%）、呼吸道感染（9%）和艰难梭菌感染（5%）。尽管近 1/4 的患者都未发现病原体，但病原体中的革兰氏阳性菌（33%）比革兰氏阴性菌更常见（27%）。

（4）多重耐药（multidrug resistant，MDR）病原体的感染率不断增加，在肝硬化住院患者的感染中占 22%-38%^19-20。MDR 病原体的类型有地区差异，北美最常见耐万古霉素肠球菌，欧洲最常见产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌^19-20。

2、院内感染

在失代偿的肝硬化住院患者中，院感与 ACLF 和死亡风险增加相关。约 16%的 ACLF 患者发生院感，其中很多本来都可以预防^20-21。院感会增加 ACLF 的风险；但尚未发现加大监测力度可以降低风险或改善结局。

（1）尿路感染是最常见的医院感染（占肝硬化住院患者的 1/3），其次为呼吸道感染和 SBP。尿路感染十分常见，而留置 Foley 导尿管是最严重的危险因素。

（2）NACSELD 发现，院感更有可能是由耐万古霉素肠球菌、艰难梭菌或真菌引起²²。

（3）终末期肝病模型评分>20、入院时有全身性炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）证据和已在接受肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）治疗的患者更有可能发生院感。

3、真菌感染

（1）在肝硬化住院患者中，真菌感染与 ACLF 风险增加以及死亡率增加相关。

（2）由于潜在的免疫功能变化、肠道微生物群改变、多种干预措施和入院因素影响，肝硬化患者发生医院感染和真菌感染的风险极高。

（3）真菌是 ACLF 患者中需要特别注意的感染源，其中大多数为院感²³。肝硬化住院患者的真菌感染率为 2%-15%。

（4）真菌感染的风险随着器官衰竭数量增多、ACLF 诊断、收入重症监护病房（Intensive Care Unit，ICU）、糖尿病、急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）、住院时间延长和既往细菌感染而增加^12,24-25。

（5）真菌失调的促发因素可能是使用抗生素，因为先前细菌感染的类型不会影响随后的真菌感染^23,26。

（6）微生物研究显示，真菌感染的病原体多为念珠菌，腹膜炎和真菌血症的病死率最高^23-24。

（7）真菌感染通常未得到诊断，导致死亡率和 ACLF 负担很高，患者也更有可能失去肝移植资格。

1、酒精相关肝炎（alcohol-associated hepatitis，AAH）是全球 ACLF 的主要病因，重度 AAH 也可能是最常见的 ACLF 诱因。

2、AHH 通过严重 SIRS 和脓毒症导致 ACLF。

1、药物性肝损伤（drug induced liver injury，DILI）相关性 ACLF 的实际患病率未知，因为 DILI 通常没有充分诊断，大多数患者都顺利恢复，没有明显表现²⁷。

2、使用致病药物至 ACLF 发生的平均时间为 1 个月，但可延迟至 3 个月。

3、处方药和非处方药均可引起 DILI。最常引起 DILI 的处方药是抗菌药物，也常有患者自行使用补充和替代医学药物（complementary and alternative medicine，CAM）。

4、DILI 引起的肝损伤通常是急性肝衰竭。没有研究在既存肝硬化的患者中正式评估过 DILI。亚洲国家的发生率估计约为 10%，美国约为 7%。晚期肝病患者发生 DILI 时的不良结局风险较高。

有基础肝病的患者发生任何病毒性肝炎都可引发 ACLF。

1、乙型肝炎发作是亚洲国家 ACLF 的常见原因，可能表现为急性肝衰竭。亚洲国家的乙肝相关 ACLF 远比西方国家常见，在亚太国家的 ACLF 病例里占 15%^28-29。

2、乙肝发作通常为自发或在突然停用抗病毒药物后发生。HBV 发作大多为自发性，但不当停用核苷（酸）类似物、核苷（酸）类似物耐药和化疗导致的再激活也很常见³⁰。

3、可引起 ACLF 的其他病毒感染为叠加在慢性肝病上的甲肝和戊肝感染或叠加在乙肝感染上的丁肝感染。

4、细菌感染是病毒性肝炎患者中常见的 ACLF 诱因，应监测并及时治疗。

5、乙肝似乎特别容易在有慢性肝病的患者中发作，尤其是失代偿性肝硬化患者。这些患者的肝细胞再生能力可能降低。新发或叠加在其他慢性病毒性肝炎上的病毒性肝炎也可促发 ACLF^31-32。医生需要注意丁型肝炎病毒与 HBV 感染之间的相关性。

6、HBV 感染患者发生 ACLF 似乎是由无菌性和感染相关严重炎症促发³³。

PPI 会增加肝硬化患者的感染率^34-35，PPI 会妨碍中性粒细胞的氧化爆发，因此会进一步损害肝硬化患者的免疫功能。其对肠道微生物组具有重大但可逆的影响，这也与肝硬化患者的并发症相关^16,35。因此，不能通过其他抗酸药充分治疗相关指征而只能使用 PPI 时，病损愈合后必须停药或换药。

1、与无肝硬化的患者相比，肝硬化患者接受任何手术都有显著的器官衰竭和 ACLF 风险。肝硬化患者接受手术时的术后失代偿风险很高，部分患者的失代偿可能会进展为 ACLF。因此通常不推荐手术，除非利大于弊。

（1）最近发表的一项单中心研究评估了肝硬化患者手术后的结局，根据 EASL-CLIF 标准，330 例患者中有 81 例（24.5%）在术后 28 日内发生 ACLF³⁶。此类患者均年龄较大，基线 Child-Turcotte-Pugh（CTP）和终末期肝病模型（Model for end-stage liver disease，MELD）评分较高。

（2）腹部非肝脏手术患者最常发生 ACLF（35%）。

（3）大多数患者发生的都是 1 级 ACLF，最常衰竭的器官是肾脏，定义为血清肌酐（Serum creatinine，sCr）为>2.0 mg/dL。

（4）其他发生率较低的器官衰竭为循环衰竭（25.9%）、呼吸衰竭（25.9%）、脑衰竭（13.6%）和肝衰竭（13.6%）。

（5）越来越多的患者在长期随访期间发生 ACLF，最终 40%的患者在 1 年结束时发生 ACLF。

2、在考虑手术的肝硬化患者中，梅奥医学中心评分和 VOCAL PENN 评分均可在线计算手术死亡风险^37-40。VOCAL PENN 评分还纳入了手术类型³⁸，以提高 30 日死亡率的预测能力。但这些研究始终将死亡率作为终点，而不是将 AD 或发生 ACLF 作为终点。

3、急性肝功能失代偿和存在感染是术后发生 ACLF 的重要危险因素。手术时存在 AD 和感染是术后 ACLF 最重要的危险因素。术后发生 ACLF 与生存率显著降低相关。应仔细选择需要手术的肝硬化患者，因为此类患者的围手术期管理也会影响生存率。

非手术干预也可诱发 ACLF，但确切的发生率尚不明确。包括内镜逆行胰胆管造影（Endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）干预和非 ERCP 干预，接受非 ERCP 干预的患者有 17.5%发生 ACLF，RRT 是最常见的促发因素，其次是治疗性穿刺放液、非 ERCP 内镜操作和经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt，TIPS）置入。

1、行 ERCP 时，肝功能不全越严重的患者越容易发生 ACLF。

有研究详细报道过 ERCP 在失代偿期肝硬化患者中诱发 ACLF 的问题⁴¹。在 441 例 ERCP 手术中，158 例用于已确诊肝硬化的患者，71 例（45%）在 ERCP 时存在失代偿。ERCP 后 1 个月内有 11.4%（18/158）的病例发生 ACLF。这显著高于无干预组的 3.2%。ACLF 在 ERCP 术后发生不良事件的患者中更常见。

2、EASL-CLIF 联盟的 CANONIC 研究发现，治疗性穿刺放液和 TIPS 是有可能在肝硬化住院患者中促发 ACLF 的非手术干预⁷。但研究未说明与这些干预相关的 ACLF 发作情况。一项有关 TIPS 治疗门静脉高压并发症的病例报告发现，其有可能引发 ACLF，因为患者可能会发生新发 HE 和肝功能恶化⁴²。据推测，TIPS后的持续细菌移位可能会诱发持续性炎症反应，最终导致 ACLF。全身性炎症和细菌移位的标志物确实可以预测 TIPS 术后的死亡率^43-44。

HE 的发病机制与高血氨症、全身性炎症和有促发因素时的肠道微生物微生态失调有关⁴⁵。这些因素常会因用药（如阿片类药物、苯二氮卓类药物和 PPI）和感染而恶化^46-47。尽管 HE 是精神状态改变的主要原因，但肝硬化患者也容易因上述药物、感染、电解质改变、酒精和违禁药物以及卒中而发生精神状态改变⁴⁸。在将肝硬化患者的所有精神状态改变归咎于 HE 之前，应排除上述能引起精神状态改变的其他原因或协同原因⁴⁹。

肝硬化中肾衰竭的病理生理学与多种因素相关，包括血液动力学异常和炎症。肝硬化中肾衰竭的病理生理学涉及导致肾血管收缩的血流动力学变化，以及导致肾微循环变化的严重炎症以及肾小管损伤⁵⁰。因此，纠正病理生理变化应能改善肾功能。