可卡因相关性心脏病

可卡因是一种托烷生物碱类化合物，最初被用作局部手术的麻醉剂，但在 20 世纪 70 年代逐渐成为娱乐性药物。可卡因的使用/滥用可对心血管系统产生急性和慢性效应，可卡因相关性心脏并发症包括心律失常和急性心肌梗死（myocardial infarction，MI）等急性疾病，以及心肌病和冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）等慢性疾病。可卡因诱导的心脏毒性可导致猝死。头可卡因（例如砷和镁）的其他药剂，特别是砷和镁的掺杂剂，也会导致可卡因相关心肌病的贡献。

1、可卡因的吸收与代谢

（1）可卡因可通过烟吸、静脉注射、鼻吸入或口服给药。

（2）药代动力学因给药途径而异，血药浓度的达峰时间为 1-5 min（烟吸或静脉注射）至 60-90 min（口服）^1-2。药理作用的持续时间为 5-60 min（烟吸或静脉给药）至 180 min（口服给药）。除鼻粘膜外，可卡因也可能通过其他粘膜（如阴道内或直肠内粘膜）吸收³。

（3）与烟吸或静脉给药相比，通过粘膜给药的可卡因起效慢，峰浓度延后，作用持续时间延长，但与口服给药相比，其起效快，峰浓度提前，作用持续时间缩短。

（4）可卡因通过血浆和肝脏的胆碱酯酶转化为两种主要代谢物：苯甲酰芽子碱和芽子碱甲酯。这些水溶性代谢物经尿液排泄，在摄入后 24-36 h 内可在尿液中检出。

2、可卡因通过与各种转运体相互作用抑制去甲肾上腺素、多巴胺和 5-羟色胺的再摄取，刺激交感神经系统，从而增强并延长交感神经系统活性^4-5。可卡因还可阻断钠/钾通道，从而诱导异常的抑制性心血管表现⁶。尤其是，同时滥用可卡因和酒精可显著增加血液中可卡因水平，使心血管风险因素增加，并延长风险的持续时间⁷。可卡因的使用/滥用与后续的心血管并发症（如高血压、冠状动脉痉挛、心律失常、MI、心肌病、动脉粥样硬化和 CAD）风险增加相关⁸（图 1）。

3、急性毒性的机制

（1）急性高血压和冠状动脉痉挛

1）急性冠状动脉事件通常发生在可卡因给药后数分钟至数小时内。可卡因可诱发急性高血压和冠状动脉痉挛，后者可能导致随后的心肌梗死。

2）可卡因通过与去甲肾上腺素转运体结合刺激肾上腺素能系统，增强突触后受体位点的去甲肾上腺素效应。阻断去甲肾上腺素再摄取可诱发心动过速和高血压，而心动过速和高血压可增加心肌需氧，并通过收缩血管减少心肌供氧^6,9-10。

3）因此，可卡因通过增加血管收缩来增强变力和变时效应，诱发心血管系统的拟交感作用。特别是研究人员使用细胞和分子分析方法查明，可卡因可通过增加内皮素 1 引起血管收缩增强¹¹，损伤乙酰胆碱诱导的血管舒张¹²，抑制一氧化氮合酶¹³，损伤细胞内钙调控¹⁴，抑制钠/钾通道¹⁵，从而诱发急性高血⁶。

4）此外，急性血管损伤通过增加纤维蛋白原和 von Willebrand 因子引起血小板聚集/血栓来减少血流，从而导致急性心脏损伤¹⁶。

（2）急性心肌梗死

1）可卡因使用引起急性心肌梗死的机制是多因素的。可卡因及其代谢产物是拟交感物质¹⁷，可产生局部麻醉作用⁶。

2）在低剂量下，可卡因引起的拟交感作用可增加心率、血压和心肌收缩力，从而增加心肌氧需求¹⁸。可卡因还可加重冠状动脉痉挛/血管收缩，促进血小板粘附/血栓形成，从而减少心肌氧供给¹⁹。因此，氧供需失衡可导致心肌梗死²⁰。

3）在高剂量下，可卡因诱导的局部麻醉通过阻断心肌中的钠转运和去甲肾上腺素摄取来降低左室（left ventricular，LV）收缩力，延长心电图中的 QRS 时程和 QT 间期¹。在血管中，可卡因通过增加内皮素-1²¹，减少内皮细胞中一氧化氮生成来促使心肌梗死发生²²。

4）血管内压力过大时，血管可能发生急性损伤/破裂，而急性损伤/破裂可通过增加血小板活性/聚集^23-24，升高纤维蛋白原水平²⁵和纤溶酶原激活物抑制剂活性^26-27来促进血栓形成。

5）这些细胞和分子的级联反应减少了心脏血流，长期如此会导致急性心肌梗死和可能的动脉粥样硬化以及冠状动脉血栓形成^28-29。因此，可卡因通过直接影响心脏中的心肌组织以及间接增强血管中的血栓形成来诱发急性心肌梗死。

（3）心律失常

1）可卡因可抑制心脏离子通道，如钠通道和钾通道³⁰。阻断钠通道可延迟动作电位的上升，其受心率和酸度影响。心率和酸度的增加增强了可卡因对钠通道的作用^31-32。可卡因滥用或可卡因与酒精同时给药后形成古柯烯时，对钠通道的抑制作用会增强^33-34。可卡因对钾通道的阻断作用可导致 QT 间期延长、早期后除极和室性快速型心律失常^35-36。与对钠通道的作用相似，可卡因滥用或联用可卡因与酒精可加重钾通道抑制，并使 QT 间期延长更加明显³⁷。

2）此外，可卡因给药可升高体温，导致发热。可卡因过量可诱发心律失常，引起异常的心电图表现，这可能与炎热天气和拥挤环境中可卡因相关性死亡的发生增多有关^38-39。

3）除这些因素外，心律失常还可能受到其他因素的影响，如儿茶酚胺过量和钙通道阻滞。酸中毒和电解质异常也可影响心律失常³¹。因此在可卡因使用者中，可卡因诱发的心理失常可通过多种机制发生。

（4）相关研究

可卡因使用与急性心血管疾病[如急性高血压、心律失常、冠状动脉瘤（coronary artery aneurysm，CAA）和急性心肌梗死]之间可能存在关联。

1）Kozor 等人⁴⁰在澳大利亚比较了可卡因使用者与非可卡因使用者的血压、主动脉僵硬度和 LV 质量，研究结果表明与非可卡因使用者相比，可卡因使用者的收缩压更高，主动脉僵硬度增加，LV 质量更大。

2）Sharma 等人²⁸研究可卡因依赖的受试者的心电图（Electrocardiogram，ECG）记录，发现可卡因的使用对早期复极、心动过缓、严重心动过缓和心率有显著影响。近期研究发现可卡因使用相关的莫氏 II 型房室（atrioventricular，AV）传导阻滞的病例报告⁴¹。

3）Satran 等人⁴²调查接受冠状动脉血管造影术的可卡因使用者中 CAA 的患病率，研究发现非可卡因使用者相比，可卡因使用者的 CAA 患病率明显更高，因此可卡因使用者发生急性心肌梗死的风险可能增加。

4）几项研究^43-46调查了可卡因使用与心肌梗死之间的相关性。研究报告了可卡因的使用与急性心血管疾病的相关性，如血压升高、（重度）心动过缓、冠状动脉疾病和急性心肌梗死。可卡因的使用与 MI 之间的相关性可能会受到心脏风险因素或危险行为干扰。

①一项研究⁴³发现可卡因使用者，更年轻，男性和非裔美国人比例更高，传统心血管风险因素更少（如高血压、血脂异常、既往接受过冠状动脉搭桥术和既往接受过血运重建），结果发现发生 ST 段抬高型心肌梗死（acute ST elevation myocardial infarction，STEMI）和心源性休克（的比例更高，但发生多血管 CAD 的比例较低。

②一项研究⁴⁴调查 13-49 岁的孕妇可卡因使用与妊娠或分娩期间急性心肌梗死或心脏停搏发生率，研究结果发现可卡因使用者发生急性心肌梗死或心脏停搏的风险高于非药物使用者。

③Aslibekyan 等人⁴⁵在 18-59 岁年龄组中发现，可卡因使用与心肌梗死之间无相关性，但校正年龄因素后在 18-45 岁年龄组中发现，一生使用可卡因＞10 次与心肌梗死显著相关。在多变量校正模型中，这种相关性受到心脏风险因素（例如，吸烟状态、糖尿病史、高脂血症和高血压）的影响。

④Gunja 等人 ⁴⁶调查了可卡因使用与心肌梗死和 1 年全因死亡的相关性。可卡因组中患者更年轻，更可能是非裔美国人，且有较少的传统心脏风险因素。以心脏风险因素校正后，可卡因使用与心肌梗死显著相关；然而在控制序贯多变量模型中的危险行为后，这种相关性减弱。

4、慢性毒性的机制

（1）心肌病

1）在去极化过程中，可卡因可抑制钠在细胞膜上的短暂向内流动，并引起局部麻醉。心脏交感神经释放的神经递质与-和-肾上腺素能受体结合，引发细胞内的级联反应。肾上腺素能刺激激活腺苷酸环化酶，增加环磷酸腺苷（AMP）水平，并导致钙流入心肌细胞增加。由此产生的细胞内游离钙水平的增加，导致心肌细胞收缩力的增加。提高细胞内浓度的钙浓度增加作为心内膜去极化的原因，并持续存在。在可卡因使用过程中，钙浓度下降可能会发生并导致心肌功能抑制。也观察到局部麻醉作用，类似于利多卡因，可急剧抑制心肌收缩性。

2）可卡因可引起收缩功能障碍或 LV 衰竭，这是由射血分数降低和左心室腔扩大导致⁴⁷。可卡因给药可降低心肌收缩力和射血分数⁴⁸，升高左心室舒张末期压，增加收缩末期容积^49-51。它可能导致非缺血性心肌抑制，进而导致扩张型心肌病，如 Takotsubo 心肌病（一种非缺血性心肌病类型）⁵²。

3）可卡因诱导的心肌病，尤其是扩张型心肌病^53-54（心肌对氧的需求增加，但氧供给不足，由此导致）可减少冠状动脉血流。扩张型心肌病是长期使用可卡因的最常见后果，并可导致多种并发症，包括心力衰竭和心脏瓣膜缺陷⁵⁵。

4）长期滥用可卡因与左心室肥大相关⁵⁶。此外，长期使用可卡因引起的儿茶酚胺毒性与心肌炎相关⁵⁷，而心肌炎与局部免疫反应增加和心肌坏死相关⁵⁸。

（2）动脉粥样硬化

1）冠状动脉粥样硬化通常发生在年轻的^32,59或患有其他心血管疾病（如心肌梗死）的可卡因使用者中⁶⁰。

2）可卡因可妨碍内皮细胞释放一氧化氮^61-62。可卡因还可增加血管中的细胞粘附分子[例如，细胞内粘附分子-1（intracellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、分化抗原簇 54（cluster of differentiation 54，CD 54）、血管细胞粘附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、内皮白细胞粘附分子-1（endothelial leukocyte adhesion molecule-1，ELAM-1）]、低密度脂蛋白迁移和白细胞迁移水平⁶³。

3）此外，冠状动脉壁内的内膜平滑肌细胞增加^32,64，可能导致动脉粥样硬化进展和潜在的心源性猝死⁶⁵。根据免疫学研究，斑块中的肥大细胞可能导致动脉粥样硬化、血管痉挛、血栓形成和猝死^59,61,66。

4）简而言之，肥大细胞释放的蛋白水解物质通过促使巨噬细胞摄取和降解低密度脂蛋白胆固醇来加速动脉粥样硬化形成^67-68。肥大细胞释放的组胺可增加内皮通透性，导致白细胞迁移⁶⁹。

5）因此，可卡因在内皮细胞功能障碍中具有复杂的作用，还可促进低密度脂蛋白和白细胞迁移，增加内膜平滑肌细胞，所有这些均可促使长期使用者发生动脉粥样硬化。

（3）冠状动脉疾病

1）可卡因可与去甲肾上腺素转运蛋白相互作用，长期使用可反复损伤心脏和血管⁷⁰。α-2 肾上腺素能受体可收缩血管平滑肌细胞，进而引起冠状动脉血管收缩¹⁹，还可通过增加 von Willebrand 因子引起血栓前效应¹⁶。

2）可卡因可通过刺激冠状动脉上的肾上腺素能受体引起血管痉挛⁷¹。可卡因还可增加 von Willebrand 因子释放，升高内皮组织因子[急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）发病机制中的一个重要因素]水平，降低组织因子途径抑制物水平⁷²，加快内皮细胞功能障碍导致的动脉粥样硬化⁶²，从而促进冠状动脉内血栓形成^73-74。

3）此外，长期使用可卡因可诱发内皮损伤、血管纤维化^75-76以及随后的血管壁弱化⁷⁷，进而导致血管平滑肌细胞凋亡和囊性中膜坏死^78-79。

4）可卡因有时可诱发冠状动脉和颈动脉主动脉夹层^80-82。因此，可卡因通过多因素机制（包括血管收缩、冠状动脉内血栓形成和动脉粥样硬化进展加快）引起冠状动脉疾病。

（4）相关研究

几项研究调查了可卡因使用是否与慢性心血管疾病相关，例如心肌病（如左室肥大）、亚临床动脉粥样硬化和 CAD。

1）Maceira 等人⁴⁷发现，可卡因滥用者的左室收缩末期容积、左室质量指数和右室（right ventricular，RV）收缩末期容积增加，左室射血分数和右室射血分数降低。

2）几项文献^43,83-86调查了可卡因使用与 CAD 之间的相关性。

①一项研究结果表明使用可卡因与以颈动脉内膜中层厚度（carotid intima media thickness，CIMT）检出的亚临床 CAD 之间无相关性⁸³。

②一项研究⁸⁴表明可卡因使用与冠状动脉狭窄之间无显著相关性，但可卡因使用与 ACS 之间有显著相关性。

③Chang 等人⁸⁵发现反复使用可卡因与冠状动脉钙化之间无相关性，近期使用可卡因与 CAD 之间也无相关性。Lai 等人的研究⁸⁶发现，可卡因使用者发生亚临床 CAD 的风险高于非可卡因使用者，除亚临床 CAD 外，长期使用可卡因者发生 CAC、任何冠状动脉硬化和钙化斑块的风险明显更高。

④Gupta 等人⁴³研究发现非可卡因使用者相比，在使用可卡因者中发生多血管 CAD 的比例较低，但发生 STEMI 和心源性休克的比例更高。

⑤Lucas 等研究⁸⁷显示，可卡因的使用与颈动脉斑块的形成之间有显著相关性，既往使用可卡因者和当前正在使用者在基准状态下颈动脉斑块的风险约是非可卡因使用者的 3 倍。

3）可卡因使用和亚临床 CAD 之间相关性，研究报告的结果并不一致。

①一些研究发现可卡因使用与冠状动脉钙化之间无相关性^83-85。一项青年人冠状动脉风险进展（the Coronary Artery Risk Development in Young Adults，CARDIA）研究报告发现⁸⁸，校正年龄、性别、种族、社会经济地位、家族史、吸烟和饮酒后，可卡因暴露与冠状动脉钙之间无相关性。

②但另一些研究^8689-91发现可卡因使用与亚临床冠状动脉粥样硬化相关，同样的 Lucas 等人⁸⁷发现可卡因使用者的颈动脉斑块形成基线水平高于非可卡因使用者。

③结论：对于可卡因使用和亚临床 CAD 的研究结果，研究间的结果差异可通过研究人群中不同的 CAD 风险因素情况来解释。报告可卡因相关性斑块的研究的参与者主要是非裔美国人，其中 40%-100%为 HIV 阳性 ^86-87,92-94。相反，所有其他证实可卡因使用和冠状动脉钙化之间无相关性的研究未纳入任何 HIV 阳性个体^43,83-85。HIV 感染是 CAD 的风险因素，因此携带 HIV 的研究受试者发生 CAD 的风险可能更高⁸³。

5、可卡因与营养

（1）可卡因使用/滥用通常会影响进食行为，抑制食欲，这可能导致代谢和神经内分泌调节紊乱。此外，可卡因导致的营养不良可降低神经递质水平，并改变氨基酸的吸收和利用。因此，长期暴露于可卡因可增加高血压、体重问题、糖尿病和代谢综合征等健康疾病的风险。

（2）可卡因通过多因素机制影响食欲和体重。可卡因通过与多巴胺转运蛋白相互作用抑制多巴胺的再摄取，进而导致中枢神经系统中多巴胺水平升高。随后，多巴胺水平的变化影响进食行为和体重^95-97，多巴胺能神经递质增加可抑制整体食物摄入量，但可增加富含脂肪食物的摄入量⁹⁸。此外，可卡因通过与血清素转运蛋白相互作用干扰血清素的再摄取，进而诱导瘦素依赖性厌食效应^99-100。研究表明可卡因还上调了可卡因和苯丙胺调节转录物（cocaine- and amphetamine-regulated transcript，CART）这种神经调节剂，CART 在调节摄食量、维持体重以及内分泌和心血管功能中发挥重要作用^101-102。CART 过表达可减少食物摄入并改变与脂肪储存相关的脂质代谢^103-104。

（3）相关研究

1）动物研究

①Balopole 等人¹⁰⁵报告，给与大鼠可卡因后，其食物摄入量减少，研究发现可卡因引起的厌食是短暂的，并具有剂量依赖性。

②一项研究¹⁰⁶发现可卡因主要通过干扰摄食行为的食欲阶段（定向和接近食物）而非消耗阶段（摄入食物）来中断摄食。

③Church 等人的研究¹⁰⁷调查了胎儿期可卡因暴露对动物母体/胎仔的毒性作用。接受可卡因治疗的大鼠母体体重增量和摄食量以剂量依赖的方式显著减少。营养不足导致胎仔体重显著降低。然而，可卡因暴露的动物母体饮水量显著增加，这可能是由自发活动增加和利尿效应所致。此外，在一些接受大剂量可卡因的动物中，可卡因引起了腹泻，表明可卡因是一种胃肠道刺激物，可能导致电解质和营养物质的吸收不良和丢失，最终可导致营养不良。

2）人体研究

①人体研究也在可卡因使用者中证实，可卡因具有厌食效应并可引起体重减轻 ^108-109。低热量摄入以及代谢和胃肠道功能异常可使可卡因促使用者发生营养不良¹¹⁰。

②Escobar 等人¹¹¹研究发现，可卡因使用者的血红蛋白和红细胞压积水平低于正常，这表明患者发生了蛋白质-能量营养不良和贫血。该人群中的贫血可能与缺乏微量营养素（例如，铁）的膳食、蛋白质摄入不足和临床问题相关，例如内因子分泌减少、肠穿孔以及细菌或感染性疾病。可卡因使用者的脂质和葡萄糖水平发生改变，高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）胆固醇水平降低，甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和葡萄糖水平升高。

③可卡因通过干扰去甲肾上腺素的再摄取导致肠系膜血管收缩和局灶性组织缺血，这可能导致肠穿孔¹¹²。

④可卡因使用者发生代谢和心血管问题的风险可能较高。值得注意的是，尽管在可卡因诱导的厌食后脂肪摄入量代偿性增多，但可卡因使用者的体重并未增加¹⁰⁹。然而，停用可卡因可引起体重增加^109,113。

⑤Ersche 等人¹⁰⁹的研究表明，可卡因使用者摄入的脂肪食物和碳水化合物显著多于非可卡因使用者，但在可卡因组中，体重并未伴随增加，脂肪摄入和储存之间的失衡可能使可卡因使用者的体重在停用可卡因后增加。这种失衡可能是由于重复使用可卡因引起的代谢改变所致。体重增加会增加心脏代谢紊乱风险，如糖尿病和心血管疾病¹¹⁴。因此，体重控制作为预防和减少心血管疾病的一种手段，在可卡因戒断期间具有深远的意义。

（3）结论

可卡因使用可影响进食行为并抑制食欲，通过干扰代谢过程和神经内分泌调节导致营养不良和厌食。此外，体内吸收可卡因可引起肠系膜血管收缩和局灶性组织缺血，改变脂质和葡萄糖水平，很可能增加可卡因使用者发生代谢和心血管问题的风险。值得注意的是，在恢复期/过程中，停用可卡因会引起体重突然/过度增加，从而增加发生心血管和心脏代谢疾病的风险。因此，可卡因诱导的摄食模式和代谢过程的改变可使患者在成瘾期以及停药期发生心血管并发症。

6、可卡因对死亡的影响

（1）几项研究估计了可卡因使用者的心血管死亡风险。对于可卡因使用与心血管死亡的相关性，这些研究显示出多样性的结果。

1）一些研究报告，可卡因使用者的心血管死亡风险高于非可卡因使用者。DeFilippis 等人¹¹⁵回顾性分析了 2000 年至 2016 年期间年龄≤50 岁的 MI 患者的记录，发现可卡因使用与心血管死亡风险和全因死亡风险显著相关。Morentin 等人¹¹⁶调查死于心血管性猝死（sudden cardiovascular death，SCVD）的个体中近期可卡因的使用率，研究发现近期使用可卡因是 SCVD 发生的显著风险因素。

2）另一些研究报告，可卡因与心血管死亡风险无关。Qureshi 等人⁸⁹发现定期使用可卡因与心血管死亡风险无关，研究结果显示定期使用可卡因与全因死亡风险显著相关，但定期使用可卡因与心血管死亡风险无关。

（2）既往调查可卡因使用与全因死亡风险相关性的研究报告的结果也不一致。

1）在一些研究中，可卡因的使用与全因死亡风险显著相关。2 项文献发现^89,115可卡因使用者的全因死亡风险比非可卡因使用者约高 2 倍。另一项研究⁹⁰发现，和使用甲基苯丙胺相比，与可卡因使用相关的死亡风险升高。

2）一些研究报告住院死亡率与可卡因使用之间无显著相关性^43,91。2 项研究^43,91结果显示，可卡因使用者和非使用者的住院时间和住院死亡率无显著差异。

（3）结论

1）一些既往研究报告了可卡因使用与心血管或全因死亡风险之间的相关性^90,115-116。然而，其他研究并未观察到这种相关性^43,91。研究结果间的差异可能是由患者特征（例如，年龄）、危险行为（例如，吸烟、饮酒或使用其他违禁药物）和传统风险因素（例如，并发症）的异质性所致，所有这些都是死亡的预测因素。

2）可卡因对死亡风险的影响在很大程度上取决于个体临床风险因素。值得注意的是，如果可卡因使用者的风险因素少于非可卡因使用者，则可卡因使用者的死亡风险并不会明显高于后者。

3）风险因素的存在可能会增加可卡因使用后的死亡风险。此外，可卡因使用频率可能是影响可卡因使用者死亡风险的重要因素。

1、20 世纪 80 年代，可卡因的使用变得流行起来，2016 年，全球可卡因使用者总数估计为 1820 万¹¹⁷。这些可卡因使用者中约 34％居住在北美，20％居住在西欧和中欧。

2、在美国，12 岁及以上的可卡因使用者有 150 万，占人口的 0.6％¹¹⁸。18-25 岁的年轻人是最常见的可卡因使用者（1.4％）。2014 年，约 90 万美国成年人患有可卡因使用障碍¹¹⁹。与药物误用和滥用相关的所有急诊就诊中，可卡因约占 40%¹²⁰。2018 年国家药物使用和健康调查报告称，大约 550 万名美国人（2％的人口）在其一生中尝试过一次可卡因。

3、可卡因相关心肌病的年龄分布通常遵循可卡因使用的年龄分布。大多数病例在 30 至 40 岁的年龄组中报告，也有年长或年轻的患者。