细菌性关节炎

1、急性细菌性关节炎是一种医学急症，需要快速、准确的诊断和立即治疗，同时根据需要与专科医生进行适当的会诊。

2、人工关节感染是关节置换术的一种不常见但具有破坏性的并发症。

1、当患者出现急性单关节关节炎时，需要考虑的三个主要病因是创伤、感染，以及如痛风或假性痛风这样的晶体诱导的滑膜炎。急性细菌性关节炎最常见的是单关节感染。大多数脓毒性关节炎病例是由于血源性种植至滑膜所致。滑膜丰富的血管供应和缺乏限制性基底膜使微生物在菌血症期间能够将关节作为目标。脓毒性关节炎较少见的原因包括发生在关节抽吸或关节内注射皮质类固醇后的直接种植、动物或人咬伤、指甲穿刺伤口或植物刺伤、关节手术（尤其是髋关节和膝关节成形术），以及由邻近部位的骨髓炎、蜂窝织炎或脓毒性滑囊炎扩散所致。表 1根据患者年龄以及关节是自体的还是人工的而列出了导致关节感染的常见微生物¹。

2、总体而言，金黄色葡萄球菌是所有年龄组儿童中最常见的病原体，其次是A群链球菌和肺炎链球菌^2-3。相较于年长儿童，新生儿和小于2个月的婴儿更易感染B群链球菌和革兰氏阴性肠杆菌。极少数情况下，假单胞菌、淋病奈瑟菌和白色念珠菌可能是非常年幼儿童感染的病因。自从B型流感嗜血杆菌疫苗开始使用，流感嗜血杆菌引起的脓毒性关节炎的发病率已明显下降⁴。在性活跃的青年中，必须考虑到淋病奈瑟菌。铜绿假单胞菌和念珠菌是青少年静脉注射药物滥用者的潜在病原体。镰状细胞性贫血患者易发生沙门氏菌关节炎，而免疫功能低下的儿童感染革兰氏阴性杆菌的风险更高。儿童中其他不常见的关节病原体包括脑膜炎奈瑟菌、厌氧菌、布鲁氏菌和金氏金氏杆菌。

3、引起成人非淋菌性脓毒性关节炎的微生物中，75%~80%为革兰氏阳性球菌，15%~20%为革兰氏阴性杆菌⁵。金黄色葡萄球菌是自体和人工关节感染中最常见的微生物。表皮葡萄球菌在人工关节感染中很常见，但它却是自体关节感染的罕见原因。路邓葡萄球菌是一种独特的凝固酶阴性葡萄球菌，可引起人工关节和自体关节的感染（特别是关节镜检查后）。与其他凝固酶阴性葡萄球菌不同，路邓葡萄球菌经常引起与金黄色葡萄球菌感染相似的严重全身感染。链球菌，包括肺炎链球菌，是第二位最常见的革兰氏阳性需氧菌群。在发生频率方面，化脓性链球菌最高，紧随其后的是B、G、C和F群链球菌。患有非A群链球菌疾病的患者通常存在合并症，例如免疫抑制、糖尿病、恶性肿瘤和严重的泌尿生殖系统或胃肠道感染⁶。成人B群链球菌关节炎并不常见，但它可能引起成人糖尿病患者和晚期人工髋关节感染患者的严重感染⁷。由B群链球菌引起的侵袭性多关节炎可能导致严重的功能损害和永久性并发症。

4、易患革兰氏阴性杆菌感染的患者包括：有静脉药物滥用史的患者、非常年轻和非常年老的患者以及免疫功能低下的患者⁸。最常见的革兰氏阴性菌是大肠杆菌和铜绿假单胞菌。厌氧菌占脓毒性关节炎的5%～7%^9-11。常见的厌氧菌包括拟杆菌属、痤疮丙酸杆菌和各种革兰阳性厌氧球菌。易感因素包括伤口感染、关节成形术和免疫功能低下的宿主。关节腔内存在有臭味的滑膜液或气体应引起对厌氧菌感染的怀疑，并应进行适当的培养并至少保留2周。厌氧菌和凝固酶阴性葡萄球菌在假肢关节感染中更为常见。

5、多关节（≥2个关节）脓毒性关节炎比单关节感染少见得多¹²。多关节脓毒性关节炎通常见于患有如脊柱关节病、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、系统性红斑狼疮和其他结缔组织疾病的全身性炎症性疾病患者，或者严重脓毒症患者^12-13。RA患者中，约1/4的脓毒性关节炎为多关节性的¹⁴。静脉药物滥用者中，多关节化脓性关节炎的患病率也很高。虽然金黄色葡萄球菌是最常见的病原体，但G群链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌或需氧菌和厌氧菌混合感染可引起多关节感染。某些患者人群（如新生儿和镰状细胞性贫血患者）或某些微生物（如淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌和沙门氏菌）也可能累及多个关节¹⁵。感染多种微生物（≥2种细菌）的多关节脓毒性关节炎是一种罕见的临床疾病¹⁶，通常累及大关节。在所报告的5个病例中，有4例膝关节受累（其中2例为双侧受累），3例肘关节和腕关节受累，2例肩关节受累。感染关节的平均数量为3个。除1例外，剩下所有病例（80%）均存在菌血症，且在滑液中总是存在相同的微生物。所分离出的大多数细菌是脓毒性关节炎中常见的微生物。革兰氏阳性需氧和厌氧微生物的混合感染很常见。大多数病例（80%）的特征是感染从受累关节像邻近组织扩散，导致局部破坏性过程的扩展，如发生骨髓炎、筋膜炎伴隔室综合征以及脓肿或窦道形成。在60%的病例中观察到全身并发症，包括感染性休克、多器官衰竭和中毒性休克综合征。在这个小型系列研究中，感染多种微生物的多关节脓毒性关节炎的死亡率为60%¹⁶。

6、关节穿刺术是一种常见手术，在各种形式关节疾病患者中，经常与皮质类固醇联合应用。关节抽吸和注射后的脓毒性关节炎极为罕见，每1万次注射中仅发生4例¹⁷。关节镜手术也是一种常见的手术，其并发脓毒性关节炎的发生率较低（< 0.5%的手术）¹⁸。凝固酶阳性和凝固酶阴性葡萄球菌占这些感染的87%以上。在与前交叉韧带修复相关的膝关节脓毒性关节炎的罕见病例中，组织同种异体移植物被确定为感染源¹⁹。培养物中长出了如铜绿假单胞菌、枸橼酸杆菌、产酸克雷伯菌等革兰氏阴性菌，并出现金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和铜绿假单胞菌的混合感染。

7、人工关节感染

（1）风险因素

在一项对56216例全膝关节置换术进行的回顾性研究中，最重要的感染风险包括：

1）诊断为骨坏死[风险比（hazard ratio，HR），3.65]；

2）诊断为创伤后关节炎（HR，3.23）；

3）男性（HR，1.89）；

4）美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）评分≥3（HR，1.65）；

5）体重指数≥35（HR，1.47）；

6）糖尿病（HR，1.28）。

7）手术风险因素包括股四头肌松解暴露（HR，4.76）和使用富含抗生素的骨水泥（HR，1.53）²⁰。

8）由于存在合并疾病（例如糖尿病和RA），某些患者人群的感染风险增加。其他风险因素包括手术时间长、使用改善病情的抗风湿药物和吸烟^20-22。

（2）骨科植入物对宿主防御产生不利影响。假体装置会削弱调理活性并降低中性粒细胞杀灭细菌的能力。多形核白细胞释放溶酶体酶和超氧化物进入假体周围区域，导致组织损伤和局部血供中断。吞噬细胞可能专注于清除异物，使可用于对抗感染的细胞减少。最后，聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥可以抑制中性粒细胞和补体功能，聚甲基丙烯酸甲酯聚合产生的热量可以损伤相邻的皮质骨并形成一个无血供的坏死区域，这是细菌生长的理想场所。

（3）假体植入后，人工关节立即被宿主蛋白包被，这些蛋白包括白蛋白、纤维蛋白原和纤连蛋白。金黄色葡萄球菌拥有大量宿主蛋白结合受体（MSCRAMMs），是人工关节感染中常见的病原体。植入人工关节的患者如果出现金黄色葡萄球菌菌血症，那么约有三分之一的机会发生植入物感染^23-24。

（4）另一个对感染发展至关重要的现象是生物体在假体装置表面形成生物膜的能力。生物膜被定义为“微生物细胞的集合，它们不可逆地与表面结合并包裹在主要由多糖材料组成的基质中”²⁵。生物膜的形成是一个自然过程。微生物在内置的医疗器械、饮用水系统管道和活组织上生长。表皮葡萄球菌特别善于在异物（如人工关节）上附着并形成生物膜。少量来自患者皮肤或粘膜、或者外科医生或临床工作人员手上的微生物会在植入时污染并定植于骨科器械。

（5）葡萄球菌表面蛋白（staphylococcal surface proteins，SSP）-1和SSP-2是伞状聚合物，可促进表皮葡萄球菌粘附到聚苯乙烯上。表皮葡萄球菌产生一种多糖/粘附素物质，该物质对被称为粘液的这种细胞外基质的形成至关重要。在一个家兔心内膜炎模型中，多糖/粘附素突变体的毒力低于野生型菌株²⁶。

（6）人工关节感染（prosthetic joint infection，PJI）可分为早期感染（植入后< 3个月）、延迟感染（术后3~24个月）和晚期感染（植入后> 24个月）。早期和延迟感染通常与植入时的手术污染有关，而晚期感染通常由关节的血行播散引起。大多数感染发生在植入后的前2年内。由于毒力高，金黄色葡萄球菌是大多数早期和晚期感染的原因（见表 1）。所谓的金黄色葡萄球菌的小菌落变体可能是导致假体植入物持续和反复感染的原因²⁷。这些金黄色葡萄球菌亚种很难治疗，因为它们生长缓慢，并且对细胞壁活性抗微生物剂、抗叶酸药物（甲氧苄啶和磺胺甲恶唑）和氨基糖苷类药物相对耐药。使用载有庆大霉素的聚甲基丙烯酸甲酯水泥珠治疗人工关节感染的做法实际上可能会选择小菌落突变株种属²⁷。延迟感染通常由毒力较低的微生物引起，如凝固酶阴性葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌。由于这些低毒力的微生物是常见的皮肤污染物，因此仔细解释培养结果非常重要。

1、急性细菌性关节炎通常分为淋球菌性或非淋球菌性关节炎。对于淋球菌性关节炎，淋病奈瑟菌在细胞表面具有多种毒力因子。淋病奈瑟菌能够通过丝状外膜附属器或菌毛附着在细胞表面。另一种外膜蛋白为蛋白质Ⅰ，该蛋白具有ⅠA和ⅠB两种形式。蛋白ⅠA结合宿主因子H并使补体成分C3b失活，从而绕过宿主的补体系统²⁸。蛋白ⅠA还阻止嗜中性粒细胞中的吞噬溶体融合，使生物体能够在吞噬细胞内存活。脂寡糖是一种淋球菌分子，与其他革兰氏阴性菌的脂多糖相似，具有内毒素活性，可导致淋球菌性关节炎的关节损伤²⁹。

2、金黄色葡萄球菌是引起非淋球菌性关节炎最常见的微生物。金黄色葡萄球菌的毒力与其附着于关节内宿主组织、逃避宿主防御并对关节造成损害的能力有关。表 2列出了其中一些毒力因子及其作用机制。通过微生物表面成分识别粘附基质分子（microbial surface components recognizing adhesive matrix molecules，MSCRAMMs）来促使金黄色葡萄球菌附着在关节组织上。MSCRAMMs嵌入在金黄色葡萄球菌细胞壁的肽聚糖中（图 1）³⁰。它们与包括胶原蛋白、纤维蛋白原、弹性蛋白、玻连蛋白、层粘连蛋白和纤连蛋白在内的宿主基质蛋白结合。在动物模型中所进行的基因敲除实验显示，编码与胶原蛋白结合的蛋白质的基因是金黄色葡萄球菌关节感染的一个重要毒力因子³¹。大多数金黄色葡萄球菌分离株也表达纤连蛋白结合蛋白（fibronectin-binding protein，Fnbp），分别为FnbpA和FnbpB。通过基因敲除实验敲除其各自的基因fnbpA和fnbpB，可完全消除金黄色葡萄球菌对有纤连蛋白覆盖的表面（例如人工关节）的粘附作用³²。

3、几种金黄色葡萄球菌细胞表面蛋白（如蛋白A、纤连蛋白结合蛋白、凝固酶）基因和外毒素[如中毒性休克综合征毒素（toxic shock syndrome toxin，TSST）-1、肠毒素B、蛋白酶和溶血素]基因受辅助基因调控因子agr的调控³³。在细菌细胞量少时，如刚感染时，agr基因可促进生成细胞表面蛋白，以使细菌细胞附着在宿主组织上。当细胞已附着在组织或骨科器械上，并从指数增长期进入稳定增长期时，agr则抑制编码细胞表面蛋白的基因表达，并激活编码外毒素和组织破坏外切酶的基因。由于这种对感染不同阶段的复杂影响，agr抑制剂可能减少组织破坏，而可能增强组织定植。这种效应可能对慢性感染（例如人工关节感染）产生影响。

4、粘附受体可能允许金黄色葡萄球菌的细胞内运动，进入宿主细胞（例如成骨细胞、内皮细胞、中性粒细胞）中³⁴。金黄色葡萄球菌具有从正常菌落表型转变为生长缓慢、抗生素耐药、小菌落变异表型的能力，这可以部分解释为何这种微生物能引起持续性和复发性感染³⁵。如果该微生物被内化，其就能免受宿主免疫系统的攻击，并可使抗微生物药物对其失效。粘附于关节组织后，细菌可激活宿主免疫反应。调理作用和吞噬作用是根除微生物的关键防御机制。金黄色葡萄球菌具有两种毒力因子，即蛋白A和荚膜多糖，它们可干扰这些防御机制。蛋白A通过与免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G的可结晶片段（fragment crystallizable，Fc）部分结合，从而干扰补体结合。蛋白A被称为一种B细胞超抗原，因为30%的人类B细胞显示出抗原结合片段（Fragment of antigen binding，Fab）介导的蛋白A分子结合³⁶。B细胞与蛋白A结合导致活化，随后通过细胞凋亡耗竭B细胞³⁷。这一过程可能对免疫系统控制金黄色葡萄球菌感染的能力产生影响。编码蛋白A的基因已在实验中敲除，小鼠模型中由突变菌株引起的关节感染所致的关节破坏，少于野生型菌株感染导致的关节破坏³⁸。

5、荚膜多糖干扰调理作用和吞噬作用。在所报告的11种金黄色葡萄球菌荚膜血清型中，5型和8型占临床感染的85%³⁹。这两种血清型的荚膜较薄，有利于黏附到宿主的纤连蛋白和纤维蛋白⁴⁰。当附着在这些宿主蛋白上时，荚膜的生成得以上调，以形成一层更厚的荚膜，这使得细菌更能抵抗调理作用和吞噬作用。较厚的荚膜还可以隐藏高免疫原性粘附蛋白（即MSCRAMMs）⁴¹。与感染野生型菌株的小鼠相比，小鼠模型中5型荚膜突变体的感染率更低且引起的关节炎更轻⁴²。在血液透析患者中，接种5型和8型荚膜多糖组成的疫苗使金黄色葡萄球菌菌血症减少了一半以上⁴³。单次疫苗接种后的保护持续时间约为40周。

6、金黄色葡萄球菌外毒素（例如TSST-1和肠毒素）作为与宿主Ⅱ类主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）分子和T细胞受体结合的超级抗原，导致一些T细胞的克隆扩增和激活。这种激活会触发多种细胞因子的释放，包括白介素（interleukin，IL）-2、干扰素（interferon，IFN）-γ和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）⁴⁴。诱导这些细胞因子会导致全身毒性和关节损伤。可能是由于细胞凋亡，受刺激的T细胞最初发生增殖但随后消失，并导致免疫抑制⁴⁵。内化的微生物已得到保护，免受这种炎症反应的攻击，这可能会导致暴发性或持续性感染。注射了缺乏TSST-1和肠毒素的金黄色葡萄球菌菌株的小鼠很少发生关节炎；当诱发出关节炎时，与注射野生型菌株的动物发生的关节炎相比，其症状要轻得多⁴⁴。用无超抗原功能的突变重组形式的肠毒素A对小鼠进行疫苗接种与死亡率显着降低有关⁴⁶。

7、作为对关节间隙细菌感染的应答，宿主释放各种细胞因子和炎症介质。最初，白介素（Interleukin，IL）-1β和IL-6被释放入关节间隙，导致炎症细胞内流。这些中性粒细胞和巨噬细胞吞噬入侵的细菌并释放额外的细胞因子，包括TNF、IL-1、IL-6和IL-8。当细胞因子抑制剂与金黄色葡萄球菌同时应用时，在一个金黄色葡萄球菌诱导的兔关节炎模型中发现，单克隆抗体阻断TNF和用IL-1受体拮抗剂阻断IL-1抑制了80%的白细胞浸润到关节中⁴⁷。然而，当在感染后24小时给予相同的抑制剂时，对白细胞浸润则没有影响，这表明TNF和IL-1在金黄色葡萄球菌诱导的关节炎早期阶段起着关键作用。IFN-γ的释放与T细胞的内流有关，这会在感染数天后发生。在金黄色葡萄球菌脓毒性关节炎小鼠模型中，IFN-γ与关节炎严重程度的恶化相关，同时预防这些动物出现败血症⁴⁸。宿主的早期细胞因子应答可能有助于清除微生物并限制宿主的感染。晚期细胞因子应答可能增加已确定感染的破坏性。

8、人工关节感染

人工关节细菌感染的发病机制复杂。解剖、毒力和宿主因素会影响预后和治疗方法。对这些因素之间的相互作用的了解可能会带来新的治疗和预防策略，例如在接受择期关节置换术的患者中针对荚膜抗原或表面黏附素的疫苗。

1、关节的细菌感染通常可以通过治疗治愈，但在有基础RA的患者、人工关节患者、老年患者以及有严重和多种合并症的患者中，发病率和死亡率仍然显著。对两种常见微生物（淋球菌和金黄色葡萄球菌）引起的脓毒性关节炎发病机制的深入了解，以及对假体装置的病理生物学的了解可能会在细菌性关节感染的管理和预防方面产生一些革新。

2、正常的动关节由于局部和全身宿主防御，对细菌感染具有抵抗力。然而，细菌可通过血行途径到达内衬滑膜的关节，并导致脓毒性关节炎。大关节比小关节更常受累，通常为单关节感染，而多关节感染（一个以上关节受累）只占不到20%的病例。荷兰的一项基于社区人群的前瞻性系列研究反映了关节受累的代表性分布部位：膝关节55%，踝关节10%，腕关节9%，肩关节7%，髋关节5%，肘关节5%，胸锁关节5%，骶髂关节2%，足关节2%⁹。

3、脓毒性关节炎的发病率在一般人群中为每年4～10/10万，儿童为每年5.5～12/10万，RA患者为每年28～38/10万，有关节假体的患者为每年40～68/10万^10,17。发病率似乎在增加，可能与骨科手术、人口老龄化和免疫抑制治疗的使用增加有关¹。引起细菌性关节炎的微生物取决于流行病学情况（表 1）。在老年男性中，人工关节的单关节炎可能是葡萄球菌感染的结果；而在性活跃的女性中，伴有皮肤损害的游走性关节炎则可能是由播散性淋球菌感染引起的。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant S. aureus，MRSA）引起的脓毒性关节炎常见于老年人、使用静脉注射药物的人群和人工关节的个体⁴⁹。

4、人工关节感染

（1）2010年，在美国完成了超过70万例全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）和33.2万例全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）⁵⁰。关节置换术正在增加，预计到2030年，美国每年将完成近400万例关节置换术（350万例TKA和57.2万例THA）。除髋关节和膝关节置换术外，肩关节、肘关节和踝关节置换术也越来越常见，尤其是在RA患者中更是如此。

（2）不同工业化国家的关节置换术感染率差异很大。来自美国的数据表明关节置换术感染率为2%~2.2%⁵¹，而欧洲国家报告膝关节和髋关节的感染率分别为0.8%和1.2%⁵²。在美国，与髋关节和膝关节置换术相比，肘关节置换术的感染率较高（3.3%）而肩关节置换术感染率较低（1.3%）^53-54。与初次关节置换术相比，接受人工关节翻修术的患者的感染率更高（髋关节为3%，膝关节为6%）⁵⁵。RA患者的感染风险约比骨关节炎患者高2倍。