致死性家族性失眠症

致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia，FFI）是一种严重而罕见的朊病毒疾病，1986 年由 Lugaresi 等首次报道^[1]。

FFI 是一种常染色体显性遗传的朊病毒疾病，与位于第 20 号染色体上的朊病毒蛋白（prion protein gene，PRNP）基因第 178 位密码子的 GAC 错义突变为 AAC 有关，该错义突变导致天冬酰胺取代天冬氨酸（D178N）^[2-3]。该突变通常与 FFI 中突变等位基因 129 多态性位点的蛋氨酸相关^[4]。

朊病毒蛋白（prion protein，PrP）虽然在脑组织中高度表达，但其生理功能仍然不清楚。

FFI 的发病机制被认为是由于 PrP 自然功能的丧失，从而导致 PrP 变得更容易转化为异常的错误折叠形式，触发丘脑边缘和皮质边缘区神经元的选择性缺失^[5]。

高度选择性的神经元缺失部分是由于 FFI 毒性 PrP 或蛋白酶 K 抗性朊病毒蛋白（proteinase K‑resistant prion protein，PrPres）与特定受体结合，如丘脑边缘神经元上的边缘系统相关膜蛋白（limbic system‑associated membrane protein，LAMP）受体^[6]。

FFI 是一种常染色体显性遗传疾病，具有很强的家族聚集性，但也有散发病例报道^[7]。据推测，世界范围内 FFI 的年发病率大约是百万分之一^[7]。

我国第一例 FFI 病例报告于 2004 年^[8]。在报道的中国人群中，FFI 可见于各年龄段（17~66 岁），中位年龄 48 岁，好发于 40~50 岁，尚无儿童发病的报道。FFI 无性别倾向，男女发病比例相近（男：女=1.28：1）^[9-30]。中国与国外 FFI 患者病程相似，中位病程分别为 10 个月（范围 2~38 个月）和 11.5 个月（范围 4~48 个月）。流行病学研究提示，FFI 是中国最常见的遗传性朊病毒疾病^[31]。

值得注意的是，中国报告的 FFI 病例比其他任何亚洲地区都多（日本报告了 3 例，韩国报告了 1 例）^[32]，表明汉族人群具有遗传易感性。由于 FFI 是一种罕见的疾病，且大部分信息来自病例报告，其患病率及相关因素有待进一步的研究来阐明。

FFI 的病理学特点是严重的选择性丘脑变性，特别是背内侧核和前腹侧核^[1-2]，尸检发现超过 50% 的大细胞和小细胞神经元缺失。

在某些病例中，可观察到近 80% 的神经元缺失^[2]。

其他丘脑核的受累表现不一且程度较轻。

其他组织病理学改变包括丘脑核、大脑及小脑皮质、橄榄核反应性星形胶质细胞增生等。

有些病例可见大脑皮质海绵样变性，但海绵样变性程度可以是中度或有时没有发生病变，尤其是在病程较短的病例中^[5]。

Parchi 等人^[33]报道称，病程小于 18 个月的患者仅出现轻微的大脑皮质星形胶质细胞增生和内嗅皮层局灶性海绵样变性，而病程超过 18 个月的患者出现更广泛的皮质海绵样变性和星形胶质细胞增生。之前也发现 FFI 患者的皮质和基底神经节有中度萎缩，但很少发现脊髓异常^[34]。