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局灶节段性肾小球硬化

focal segmental glomerular sclerosis,FSGS

文献评审 2023-11-21·最新修订 2023-12-26

徐德宇审核专家
肾脏内科苏州大学附属第一医院
林琼真审核专家
肾脏内科河北医科大学第一医院

基础知识

定义

局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerular sclerosis，FSGS）是一种比较常见的肾小球临床病理综合征，其病因各不相同，病理特征为肾小球局灶节段性硬化，光镜下主要表现为累及部分肾小球和毛细血管襻的硬化性病变，电镜下以足细胞足突融合和胞体脱落为特征。根据病因，FSGS 可分为原发性、继发性、遗传性和原因不明四种类型，本词条主要介绍的是原发性 FSGS。

病因与分型

根据病因，FSGS 可分为原发性、继发性、遗传性和原因不明四种类型（图 1）。

原发性 FSGS

原发性 FSGS 一般表现为肾病综合征（nephrotic syndrome，NS），其中肾活检光学显微镜检查显示 FSGS 病变，电镜下见足突弥漫融合。

原发性 FSGS 的诊断首先要排除继发性 FSGS、遗传性 FSGS 和原因不明 FSGS。

遗传性 FSGS^1-2

足细胞或肾小球基膜蛋白突变的患者可出现 FSGS 病变。

这类患者的家族中常有多名成员患病，或者父母为近亲婚配。

遗传性 FSGS 一般由单个基因致病突变引起，儿童较为常见的致病基因包括 NPHS1、NPHS2、ADCK4、WT1 等，成人较为常见的致病基因包括 COL4A3~5、INF2、TRPC6 和 ACTN4 等^3-7。

在成人 FSGS 患者中并不常规寻找遗传病因，但应根据具体情况进行考虑。例如，遗传性 FSGS 患者往往较年轻，有肾病家族史，可能有综合征特征，并且通常抵抗免疫抑制治疗。如果发现 FSGS 的遗传病因，则将其归类为遗传性 FSGS。

已发现 20 多个基因突变，相对常见的有：

NPHS1（nephrin）基因突变，常染色体隐性遗传。

NPHS2（Podocin）基因突变，常染色体隐性遗传。

CD2AP（CD2-associated protein）基因突变，常染色体显性遗传。

ACTN4（aactinin 4）基因突变，常染色体显性遗传。

INF2（Invertedformin-2）基因突变，常染色体显性遗传。

TRPC6（transient receptor potential cation channel-6）基因突变，常染色体显性遗传。

WT-1（Wilms' tumor suppressor gene）基因突变（Frasier 综合征），常染色体显性遗传。

线粒体 COQ2、COQ6 基因突变，常染色体隐性遗传。

继发性 FSGS^1-2

当在已知的可引起 FSGS 的病理生理过程中发现存在 FSGS 病变，伴或不伴弥漫性足突消失，可称之为继发性 FSGS。通常继发于全身性疾病，常见原因见表 1。

原因不明的 FSGS（focal segmental glomerulosclerosis of undetermined cause，FSGS-UC）

在没有遗传或可识别的继发性原因、没有肾病综合征且肾活检电镜检查未发现弥漫性足突消失的情况下，也可发生 FSGS。根据其临床和组织学表现，这种形式的 FSGS 与原发性 FSGS 不同，将这种类型称为 FSGS-UC。

表现为不同程度蛋白尿，无肾病综合征，肾组织电镜下可见节段性足突融合，诊断需排除继发性 FSGS 和遗传性 FSGS。

发病机制

FSGS 的发病机制尚不明确，足细胞损伤是发病的关键因素^1-2。遗传性 FSGS 是因为基因异常导致足细胞内在结构病变而发病；原发性 FSGS 是循环（或局部）的致病因子损伤足细胞所致。足细胞损伤原因包括免疫、炎症、遗传、代谢、感染和血流动力学改变等。目前认为以下几个方面在原发性 FSGS 发病全过程中可能十分重要：

循环渗透性因子

部分 FSGS 患者血清中存在某种因子，它可以增加肾小球基底膜的通透性而引发蛋白尿。

将患者血清或其中某类成分注入实验动物可以诱发蛋白尿，部分 FSGS 患者肾移植后迅速复发、经血浆置换治疗有效等事实均提示其存在。

目前认为可能参与 FSGS 发病的循环渗透性因子包括：可溶性尿激酶受体（soluble urokinase-type plasminogen activator receptor，suPAR）、心肌营养蛋白样细胞因子 L（cardiotrophin-like-cytokine L，CLC-I）、抗 CD40 抗体、载脂蛋白 A1 和钙/钙调蛋白依赖性丝氨酸蛋白激酶 (calcium/calmodulin-dependent serine protein kinase, CASK)。

FSGS 的形成

经典 FSGS 的病变形成过程可能为：

足细胞受到损伤后，出现变性并与肾小球基底膜分离（脱落），引起毛细血管袢扩张和微血管瘤样改变，裸露的肾小球基底膜与包曼囊随即发生粘连，而在此处滤过的血浆成分直接进入到壁层上皮细胞与包曼囊壁之间，通过进一步撕开、延展，使得病变向整个肾小球及其连续的肾小管进展。

同时，在病变局部，细胞外基质产生不断增多，压迫毛细血管袢闭塞，最终导致肾小球节段硬化形成。

在这一局部，还可伴有足细胞、内皮细胞增生（细胞型）。其中，增生的足细胞常丢失其标志性抗原，如：WT-L、足萼蛋白（Podocalyxin）等，可能是足细胞退分化的结果。

FSGS 的进展、恶化，终至终末期肾衰竭

当局灶节段性硬化形成后，在致病因素的持续作用下，将逐步进展为弥漫性球性硬化（即终末期肾衰竭）。

另外，目前还不清楚肾小球节段性硬化部位沉积的 IgM 和 C3 是被动沉积还是具有致病作用，个别证据提示补体的旁路途径激活可能参与致病。

除上述机制以外，在患者身上还常存在着加速病变进展的其他因素，如：劳累、盐摄入过多、高血压、高血脂、健存肾单位的高动力状态等。

流行病学

本病在任何年龄均可发病，青少年稍多，无显著发病高峰，男性较常见。

FSGS 的发病率具有人种差异，该病在黑人中较为常见⁸，在亚洲人中则相对少见，国内 FSGS 发病率约占原发性肾小球疾病的 3.3%~14%^9-12。

原发性 FSGS 曾被认为是发病率较低的疾病，但近 20 多年来，西方国家的发病率有明显的上升，在白种人中从占成人肾病综合征的 4%~10% 增至 12%~25%，成为继膜性肾病之后成人原发性肾病综合征的第二个常见病理类型。

在黑种人中甚至可高达 36%~80%，是黑种人原发性肾病综合征的最常见病理类型（尤以塌陷型为多见）^1-2。然而，在黄种人肾脏病中其比例仍相对较低。北京大学第一医院肾内科数据显示它占肾病综合征的 4.1%¹³，十多年间并无上升趋势¹⁴；同在亚洲的韩国¹⁵和新加坡¹⁶，其占原发性肾小球疾病的比率也仅为 4.6%~9.0%。

表 1 继发性 FSGS 的原因

继发于肾小球上皮细胞改变
病毒感染	HIV（已确定）巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）（很可能）细小病毒 B19、EBV、HCV（可能）噬血细胞综合征（可能） SARS-COV-2（具有 APOL1 风险基因型）
药物诱导	直接抗病毒药物 mTOR 抑制剂、CNIs 蒽环类海洛因（掺杂物）锂干扰素合成类固醇 NSAID
继发于肾小球性高血压的适应性变化
肾单位数量减少	反流性肾病肾发育异常先天性肾单位减少伴代偿肥大镰状细胞病年龄相关 FSGS
肾单位数量正常	肥胖相关肾小球病原发性肾小球疾病全身性疾病，如糖尿病肾病、高血压性肾硬化

注：APOL1：载脂蛋白 L1；CMV：巨细胞病毒；CNI：钙调磷酸酶抑制剂；EBV：EB 病毒；FSGS：局灶节段性肾小球硬化；HCV：丙型肝炎病毒；HIV：人类免疫缺陷病毒；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；NSAID：非甾体抗炎药；SARS-CoV-2：严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型。

诊断

临床表现 FSGS 的临床表现为蛋白尿，伴或不伴血尿，以及不同程度的肾功能受累，部分患者最终进展至终末期肾脏病¹⁷。100% 患者有不同程度的蛋白尿，60% 以上为肾病综合征，约 50% 患者有不同程度血尿，1/3 患者起病时伴有高血压、肾功能不全，常有肾小管功能受损表现。蛋白尿主要表现为蛋白尿和/或肾病综合征（尿蛋白定量≥3.5 g/24 h，血浆白蛋白≤30 g/L，伴或不伴有水肿、高

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诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2023-11-21

1. Schnaper HW, Robson AM. Nephrotic syndrome and podocytopathies : mlnimal change dlsease , focal glomerulosclerosis , and collapsing glomerulopathy Schrler's diseases of the kidney. Philadelphia: Lipplncott Willlams & Wilklns , 2013.

2. Nachman PH, Jwnnette JC, Falk RJ. Primary glomerular disease The kidney Philadelphia : Saunders, 2012.

3. Xie J, Wu X, Ren H, et al. COL4A3 mutations cause focal segmental glomerulosclerosis[J]. J Mol Cell Biol, 2014,6(6): 498‑505. DOI:10.1093/jmcb/mju040.

展开

感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男、巫柳岑（广西医科大学第一附属医院）

局灶节段性肾小球硬化

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文献评审 2023-11-21·最新修订 2023-12-26

徐德宇审核专家
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林琼真审核专家
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基础知识

定义

病因与分型

根据病因，FSGS 可分为原发性、继发性、遗传性和原因不明四种类型（图 1）。

原发性 FSGS

原发性 FSGS 一般表现为肾病综合征（nephrotic syndrome，NS），其中肾活检光学显微镜检查显示 FSGS 病变，电镜下见足突弥漫融合。

原发性 FSGS 的诊断首先要排除继发性 FSGS、遗传性 FSGS 和原因不明 FSGS。

遗传性 FSGS^1-2

足细胞或肾小球基膜蛋白突变的患者可出现 FSGS 病变。

这类患者的家族中常有多名成员患病，或者父母为近亲婚配。

已发现 20 多个基因突变，相对常见的有：

NPHS1（nephrin）基因突变，常染色体隐性遗传。

NPHS2（Podocin）基因突变，常染色体隐性遗传。

CD2AP（CD2-associated protein）基因突变，常染色体显性遗传。

ACTN4（aactinin 4）基因突变，常染色体显性遗传。

INF2（Invertedformin-2）基因突变，常染色体显性遗传。

TRPC6（transient receptor potential cation channel-6）基因突变，常染色体显性遗传。

WT-1（Wilms' tumor suppressor gene）基因突变（Frasier 综合征），常染色体显性遗传。

线粒体 COQ2、COQ6 基因突变，常染色体隐性遗传。

继发性 FSGS^1-2

原因不明的 FSGS（focal segmental glomerulosclerosis of undetermined cause，FSGS-UC）

表现为不同程度蛋白尿，无肾病综合征，肾组织电镜下可见节段性足突融合，诊断需排除继发性 FSGS 和遗传性 FSGS。

发病机制

循环渗透性因子

部分 FSGS 患者血清中存在某种因子，它可以增加肾小球基底膜的通透性而引发蛋白尿。

将患者血清或其中某类成分注入实验动物可以诱发蛋白尿，部分 FSGS 患者肾移植后迅速复发、经血浆置换治疗有效等事实均提示其存在。

FSGS 的形成

经典 FSGS 的病变形成过程可能为：

同时，在病变局部，细胞外基质产生不断增多，压迫毛细血管袢闭塞，最终导致肾小球节段硬化形成。

FSGS 的进展、恶化，终至终末期肾衰竭

当局灶节段性硬化形成后，在致病因素的持续作用下，将逐步进展为弥漫性球性硬化（即终末期肾衰竭）。

另外，目前还不清楚肾小球节段性硬化部位沉积的 IgM 和 C3 是被动沉积还是具有致病作用，个别证据提示补体的旁路途径激活可能参与致病。

除上述机制以外，在患者身上还常存在着加速病变进展的其他因素，如：劳累、盐摄入过多、高血压、高血脂、健存肾单位的高动力状态等。

流行病学

本病在任何年龄均可发病，青少年稍多，无显著发病高峰，男性较常见。

FSGS 的发病率具有人种差异，该病在黑人中较为常见⁸，在亚洲人中则相对少见，国内 FSGS 发病率约占原发性肾小球疾病的 3.3%~14%^9-12。

表 1 继发性 FSGS 的原因

继发于肾小球上皮细胞改变
病毒感染	HIV（已确定）巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）（很可能）细小病毒 B19、EBV、HCV（可能）噬血细胞综合征（可能） SARS-COV-2（具有 APOL1 风险基因型）
药物诱导	直接抗病毒药物 mTOR 抑制剂、CNIs 蒽环类海洛因（掺杂物）锂干扰素合成类固醇 NSAID
继发于肾小球性高血压的适应性变化
肾单位数量减少	反流性肾病肾发育异常先天性肾单位减少伴代偿肥大镰状细胞病年龄相关 FSGS
肾单位数量正常	肥胖相关肾小球病原发性肾小球疾病全身性疾病，如糖尿病肾病、高血压性肾硬化

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2. Nachman PH, Jwnnette JC, Falk RJ. Primary glomerular disease The kidney Philadelphia : Saunders, 2012.

3. Xie J, Wu X, Ren H, et al. COL4A3 mutations cause focal segmental glomerulosclerosis[J]. J Mol Cell Biol, 2014,6(6): 498‑505. DOI:10.1093/jmcb/mju040.

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