自身炎症性疾病（儿童）

1、自身炎症性疾病（autoinflammatory diseases，AIDs）是由基因突变引起其编码蛋白发生改变，造成固有免疫系统失调而引起全身炎症反应的一组疾病。

2、这组疾病以反复或持续的炎症反应为特点（急性时相炎症蛋白升高）、缺乏适应性免疫系统的参与（缺乏自身反应性T淋巴细胞和自身抗体）^[1]。

3、广义的AIDs不仅包括40余种单基因疾病，还包括了一些以前被认为是自身免疫性疾病的多基因病，如全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）、成人Still病、白塞病、克罗恩病和银屑病^[2]。

4、狭义的AIDs主要是指基因突变引起固有免疫失调的单基因遗传病。本文AIDs是指狭义的疾病。

最早被认识的AIDs是一组符合孟德尔遗传规律的周期性发热，称为遗传性周期性发热综合征，其特征是不定期或周期性发作性发热伴局部炎症，包括家族性地中海热（familial Mediterranean fever，FMF）、NLRP3相关AIDs（NLRP3-associated autoinflammatory disease，NLRP3-AID）或冷炎素相关周期性综合征（cryopyrin-associated periodic syndrome，CAPS）、甲羟戊酸激酶缺乏症（mevalonate kinase deficiency，MKD）和肿瘤坏死因子（TNF）受体相关周期性综合征（TNF-receptor associated periodic syndrome，TRAPS）等。

AIDs种类繁多，几种主要的AIDs发病机制如下：

1、NLRP3-AID

（1）NLRP3-AID又称为CAPS，是一组罕见的常染色体显性遗传AIDs，包括FCAS（familial cold autoinflammatory syndrome）、MWS（Muckle-Wells syndrome）及新生儿起病的多系统炎性疾病（neonatal-onset multisystem inflammatory disease，NOMID）/CINCA（chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome）综合征3种表型。

（2）NLRP3-AID与NLRP3基因突变相关，NLRP3基因定位于lq44，编码NLRP3（又称冷炎素，cryopyrin），是NLRP3炎性小体的关键组分，可激活半胱氨酸蛋白酶1，形成活化的NLRP3-炎症小体，切割IL-1β前体生成有活性的IL-1β，介导炎症反应。

（3）NLRP3基因突变可导致NLRP3-炎症小体过度活化，IL-1β异常产生。IL-1β是体内主要的内源性致热源，亦可诱导滑膜细胞和软骨细胞产生胶原酶及金属蛋白酶，导致全身及骨关节症状。

（4）迄今已发现170多种基因突变与NLRP3-AID有关^[3]，均位于NACHT结构域第3外显子。目前仍未完全清楚NLRP3-AID基因型与表型的关系。

（5）本病按轻（FACS）、中（MWS）、重（CINCA综合征）分组，轻重组间基因型很少有重叠。CINCA综合征多与Y570C、F309S或F523L位点突变有关，重叠仅发生在相邻两组间，如R260W和V198M位点突变见于MWS和FACS，T348M发生在重型MWS和轻型CINCA综合征，D303N主要见于中重度CINCA综合征^[4]。

2、FMF（familial Mediterranean fever）

（1）FMF是最常见的AID，以反复发作性发热和浆膜炎为主要特征。多见于犹太人、阿拉伯人、亚美尼亚人、土耳其人和意大利人后裔，亚洲人群也有报道。

（2）通常认为FMF属于常染色体隐性遗传性疾病，约30%的患儿为常染色体显性遗传。

（3）位于16号染色体的MEFV是FMF唯一已知致病基因。MEFV基因编码一种由781个氨基酸组成的蛋白质，称为炎素（pyrin），后者在宿主防御细菌过程中发挥重要作用。

（4）在FMF患儿中，MEFV基因突变导致即使在没有外部触发因素的情况下也会产生炎素，促使NLRP3炎性小体形成，进而导致IL-1β和其他炎症介质的分泌，最终导致FMF发作。

3、PAPA综合征（pyogenic sterile arthritis，pyoderma gangrenosum，acne syndrome）

（1）PAPA综合征原名化脓性关节炎综合征、坏疽性脓皮病和痤疮，于1997年由Lindor等^[5]首次报道。好发于5岁以下儿童。

（2）PAPA综合征是一种非常罕见的常染色体显性遗传病，由脯氨酸/丝氨酸/苏氨酸磷脂酶反应蛋白1（proline-serine-threonine phosphatase-interacting protein 1，PSTPIP1）基因突变所致。

（3）PSTPIP1定位于染色体15q24-25.1，所编码的CD2结合蛋白1（CD2BP1）能与Pyrin结合。脯氨酸-谷氨酸-丝氨酸-苏氨酸（PEST）型的酪氨酸磷脂酶（PTP-PEST）能催化CD2BP1去磷酸化，松解CD2BP1与Pyrin的结合，增强Pyrin的负性调节作用。

（4）PSTPIP1基因突变（163 E250K、E250Q）可致CD2BP1的过度磷酸化，增强Pyrin-CD2BP1的结合，干扰Pyrin对NALP3炎症小体的负性抑制作用，导致IL-1过度产生，从而引起PAPA综合征。

4、婴幼儿起病的干扰素基因激活蛋白（stimulator of interferon genes，STING）相关血管病（stimulator of interferon genes associated vasculopathy with onset in infant，SAVI）

（1）SAVI是一种呈常染色体显性遗传的AIDs，为Ⅰ型IFN（interferon）通路疾病。2014年Liu等^[6]研究人员首次于N Engl J Med杂志对6例SAVI患儿进行报道，其主要临床特点为全身炎症反应显著，ESR和CRP明显增高，重度皮肤血管病变导致广泛组织损害，尤其是肺纤维化和严重的间质性肺部疾病。

（2）SAVI是由于TMEM173基因功能性突变引起。TMEM173编码的STING是一种连接病原（病毒和细菌）DNA与产生Ⅰ型IFN的信号转导过程的衔接分子，同时也是固有免疫应答的组成部分。

（3）TMEM173基因功能获得性突变进一步导致STING激活和Ⅰ型IFN上调，与IFN受体结合后经过JAK-STAT信号通路进一步刺激包括STING在内的基因高表达，循环往复，即可产生炎症风暴，既能引起发热、贫血、关节炎等全身表现，又会对STING基因高表达的组织造成持久破坏，从而引起早发的系统性炎症、皮肤血管病变及肺部炎症。

5、Aicardi-Goutières综合征（Aicardi-Goutières syndrome，AGS）

（1）AGS是最早报道的IFN信号通路疾病，于1984年由Aicardi和Goutières首先提出，是一种罕见的以脑白质受累为主的遗传性脑病，其典型的临床表现包括严重的智力运动发育落后或倒退、锥体束及锥体外系症状和体征、癫痫、小头畸形及冻疮样皮疹，还可出现血细胞减少、肝酶升高、甲状腺功能异常等多种临床表现。

（2）AGS临床表型及基因型复杂。根据基因突变类型AGS可分为7型，即AGS 1型（TREX1基因）、AGS 2型（RNASEH2B基因）、AGS 3型（RNASEH2C基因）、AGS 4型（RNASEH2A基因）、AGS 5型（SAMHD1基因）、AGS 6型（ADAR1基因）和AGS7型（IFIH1基因）。

（3）在AGS 7个致病基因中，TREX1和RNASEH2B最常见，各约占38%、23%，而RNASEH2A约占6%。AGS6型通过中和内源性反转录病毒产生RNA的能力受损而致病。新发现的AGS7型是由IFN诱导的螺旋酶C结构域包含蛋白1突变所致，其编码蛋白黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）。

6、Blau综合征

（1）Blau综合征即儿童肉芽肿性关节炎，是一种常染色体显性遗传性疾病。该病的典型临床表现为肉芽肿性多关节炎、眼葡萄膜炎和皮肤肉芽肿性炎症三联征，进行性加重，可能导致严重的并发症，如失明和关节破坏。一般于出生后早期发病，典型的发病年龄为5岁前。

（2）Blau综合征致病基因为定位于染色体16q12的CARD15/ NOD2基因的第4外显子。单个位点突变即可致病。

（3）目前已发现的突变位点有R334W、R334Q、C495R、G481D、M513T、R587C、R334L、E383D、R471C、C495R，这些突变位点可引起编码细胞受体蛋白发生不可逆改变，导致NF-кB炎症调节发生改变，最终导致一系列自身炎症反应发生。

7、家族性Behcet样自身炎症反应综合征

（1）家族性Behcet样自身炎症反应综合征又称A20单倍剂量不足（A20 haploinsufficiency，HA20），是由TNF-α诱导蛋白3（tumor necrosis factor α-induced protein 3，TNFAIP3）基因功能突变导致的一种罕见的早发性AIDs，为常染色体显性遗传性疾病。HA20多于儿童早期起病，无种族特异性，男女比例约为1∶2。

（2）A20是炎症反应的负调节因子，由6号染色体上TNFAIP3编码的790个氨基酸组成，包括1个N末端OTU结构域和1个含7个锌指结构域的C末端OTU结构域。其中OTU结构域具有去泛素（deubiquitination）和泛素化（ubiquitination）双重作用，能够水解与63位赖氨酸连接的泛素链（K63 linkages），也可以连接48位赖氨酸连接的泛素链（K48 linkages）。

（3）TNFAIP3功能丧失型突变导致A20功能不全，会阻碍聚泛素链的激活和释放，从而使IκB蛋白在IκB激酶复合体的作用之下快速发生磷酸化修饰，被磷酸化修饰的IκB蛋白继而发生多泛素化修饰，并被26S蛋白酶体降解，从而释放NF-κB，NF-κB得以进入细胞核内，激活一系列促炎因子基因的转录，同时使炎性小体活性增加，导致炎性因子（IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α）的过度表达^[7]。

8、DADA2（deficiency of adenosine deaminase 2，腺苷脱氨酶2缺乏症）

（1）DADA2于2014年被首次报道^[8]，是由腺苷脱氨酶2（ADA2）基因发生功能缺失性突变所致的一种常染色体隐性遗传性疾病。多于儿童期起病，典型临床表现包括网状青斑、全身炎症、结节性多动脉炎、早发脑卒中、低丙种球蛋白血症和血细胞减少等。可出现多系统受累。

（2）DADA2因ADA2基因发生功能缺失性突变，造成ADA2水平下降所致。ADA2由单核细胞和髓系细胞产生，包含4个结构：信号多肽、受体结合域、二聚体形成结构域和催化功能结构域。ADA2主要在血浆中表达，作用于T淋巴细胞、B淋巴细胞和单核细胞表面的受体，同时作为一种生长因子，在维持内皮细胞完整性、促炎和抗炎巨噬细胞之间的平衡调节方面发挥重要作用。

（3）目前发现的CECR1突变位点多为纯合或复合杂和突变。已发现突变位点多达60余个，常见突变位点包括G47R、R169Q、Y453C、G47A、T360A和G358R等。CECR1基因的突变类型及ADA2的活性水平对DADA2疾病临床表型产生重要影响。

四、分类分型

AIDs种类繁多，临床表现和发病机制多样，目前主要从临床表型和基因突变影响的炎症信号通路两方面对其进行分类。

1、AIDs根据临床表型主要分为6大类，见表1。

2、根据炎症信号通路进行分类

（1）根据参与疾病的主要炎症信号通路将AIDs分为以下几类：炎性小体疾病[也称为白细胞介素（interleukin，IL）-1信号通路疾病]、干扰素（Interferon，IFN）信号通路疾病、核因子（nuclear factor，NF）-κB信号通路疾病、蛋白折叠障碍疾病、其他细胞因子相关疾病、其他分类不明疾病。各类疾病及相应临床表现见表2。

（2）建议临床诊治过程中应用此分类方法，但此分类方法并非绝对，因为各信号通路存在一定的交叉相互影响。