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血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病

文献评审 2021-08-16·最新修订 2022-06-16

查翔远审核专家
感染科南京医科大学附属江宁医院

基础知识

定义

侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。

流行病学

国内前瞻性、多中心流行病学研究（China assessment of antifungal therapy in hematological disease study，CAESAR 研究）显示，接受化疗血液恶性肿瘤患者中，确诊和临床诊断IFD总发生率为2.1%，

其中骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓细胞白血病（AML）IFD发生率最高，尤其在诱导化疗期间 ¹ 。

接受造血干细胞移植患者，确诊和临床诊断IFD发生率7.7%，拟诊IFD为 19.0%。

异体和自体造血干细胞移植 1个月内IFD发生率相当，在移植6个月后，异体造血干细胞移植确诊和临床诊断IFD累积发生率显著增高（9.2% 比 3.5%）。

异体移植中人类白细胞抗原（HLA）全相合亲缘供体、HLA 相合非血缘供体和亲缘半相合供体移植组IFD累积发生率分别达到4.3%、13.2%和12.8% ² 。

近年来肿瘤分子靶向治疗的应用也导致IFD风险的增高，尤其是布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton′s tyrosine kinase，BTK）抑制剂。国外一项研究显示，在接受BTK抑制剂治疗的复发/难治慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中IFD的发生率可达7.1%，其中 81.8%为曲霉菌，多数发生在BTK抑制剂使用的前3个月之内 ³ 。

值得注意的是，发生IFD的患者中 40%有中枢神经系统累及 ³ 。

病因

念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。真菌血症以念珠菌多见；肺部IFD以丝状真菌为主，其中曲霉菌为主要致病菌。

病死率

IFD是血液系统恶性肿瘤重要死亡原因之一，国外数据显示过去20年中IFD相关病死率整体呈下降趋势，但造血干细胞移植后IFD相关病死率仍可高达50%⁴ 。

国内多中心研究数据显示血液恶性疾病接受化疗总病死率仅1.5%，确诊和临床诊断IFD患者病死率为 11.7%¹ 。造血干细胞移植后死亡病例中18.6% 为IFD相关。造血干细胞移植合并确诊IFD、临床诊断IFD和拟诊IFD病死率分别为 31.3%（5/16）、21.7%（20/92）和 22.9%（61/ 266）。

IFD 对异体造血干细胞移植患者生存具有显著影响，IFD相关病死率为 16.2%（171/1053）显著高于自体移植患者（4.9%，17/348）² 。

危险因素

1、疾病因素：基础疾病 MDS/AML、疾病初发、复发或未缓解；

2、治疗相关因素：接受异体造血干细胞移植、接受治疗后出现粒细胞缺乏^{[中性粒细胞计数（ANC）< 0.5×109 /L]}、重度粒细胞缺乏（ANC< 0.1× 109 /L）和长时间粒细胞缺乏（粒细胞缺乏时间持续>10 d）、应用免疫抑制剂或移植后出现移植物抗宿主病（GVHD）、接受小分子激酶抑制剂（如 BTK 抑制剂）治疗等；

3、患者合并症：合并糖尿病、呼吸道基础疾病、既往真菌感染病史等；

4、环境因素：未在全环境保护条件下接受化疗和/或造血干细胞移植、接受治疗医院存在建筑工地等^1-3,5-6。

5、相关独立危险因素：

（1）国内多中心临床研究提示血液恶性疾病化疗患者中男性、既往真菌感染病史、未缓解疾病接受诱导或再诱导化疗、中心静脉置管、化疗后发生粒细胞缺乏、粒细胞缺乏持续超过10d、化疗后出现低蛋白血症7项临床指标为IFD相关独立危险因素¹。

（2）接受异体造血干细胞移植患者中非血缘供体移植、粒细胞缺乏持续>14d、接受CD25单抗免疫抑制剂治疗、合并糖尿病、未接受抗真菌预防治疗5项临床指标为IFD相关独立危险因素² 。

诊断

诊断标准IFD诊断分为确诊、临床诊断、拟诊和未确定 4个级别（表1），具体诊断标准如下。表1 侵袭性真菌病诊断级别和相应抗真菌治疗策略注：IFD为侵袭性真菌病; G为（1，3）‑β‑D葡聚糖检测; GM为半乳甘露聚糖检测；“/”表示不需要；a 确诊IFD不依赖患者宿主因素、临床和影像学表现评估1、确诊IFD（表2）（1）深部组织真菌感染：1）霉菌：相关组织存在损害时（镜下可见或影像学证据确凿），

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诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2021-08-16

1. Sun Y, Huang H, Chen J, et al. Invasive fungal infection in patients receiving chemotherapy for hematological malignancy: a multicenter, prospective, observational study in China[J]. Tumour Biol, 2015, 36(2):757‑767

2. Sun Y, Meng F, Han M, et al. Epidemiology, management, and outcome of invasive fungal disease in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation in China: a multicenter prospective observational study[J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2015, 21(6): 1117‑1126.

3. Ghez D, Calleja A, Protin C, et al. Early‑onset invasive aspergillosis and other fungal infections in patients treated with ibrutinib[J]. Blood, 2018, 131(17): 1955‑1959.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

张雯雯

血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病

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定义

侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。

流行病学

其中骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓细胞白血病（AML）IFD发生率最高，尤其在诱导化疗期间 ¹ 。

接受造血干细胞移植患者，确诊和临床诊断IFD发生率7.7%，拟诊IFD为 19.0%。

异体和自体造血干细胞移植 1个月内IFD发生率相当，在移植6个月后，异体造血干细胞移植确诊和临床诊断IFD累积发生率显著增高（9.2% 比 3.5%）。

异体移植中人类白细胞抗原（HLA）全相合亲缘供体、HLA 相合非血缘供体和亲缘半相合供体移植组IFD累积发生率分别达到4.3%、13.2%和12.8% ² 。

值得注意的是，发生IFD的患者中 40%有中枢神经系统累及 ³ 。

病因

念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。真菌血症以念珠菌多见；肺部IFD以丝状真菌为主，其中曲霉菌为主要致病菌。

病死率

IFD是血液系统恶性肿瘤重要死亡原因之一，国外数据显示过去20年中IFD相关病死率整体呈下降趋势，但造血干细胞移植后IFD相关病死率仍可高达50%⁴ 。

IFD 对异体造血干细胞移植患者生存具有显著影响，IFD相关病死率为 16.2%（171/1053）显著高于自体移植患者（4.9%，17/348）² 。

危险因素

1、疾病因素：基础疾病 MDS/AML、疾病初发、复发或未缓解；

3、患者合并症：合并糖尿病、呼吸道基础疾病、既往真菌感染病史等；

4、环境因素：未在全环境保护条件下接受化疗和/或造血干细胞移植、接受治疗医院存在建筑工地等^1-3,5-6。

5、相关独立危险因素：

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危险因素

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