一氧化碳中毒

一氧化碳（carbon monoxide，CO）是一种无色、无臭、无刺激性的窒息性气体。CO 的形成通常是由含碳物质的不完全燃烧引起的。CO 以高亲和力与血液中的血红蛋白（hemoglobin，Hb）结合，形成碳氧血红蛋白（carboxyhemoglobin，COHb）。

急性一氧化碳中毒（acute carbon monoxide poisoning，ACOP）是常见气体中毒之一，也是气体中毒中死亡率最高的¹。

COHb 的形成和组织缺氧

1857 年，生理学家克劳德·伯纳德（Claude Bernard）发现一氧化碳通过竞争性结合血红蛋白，形成 COHb，进而降低血红蛋白携氧能力和组织氧分压（partial pressure of oxygen tension，PaO₂），造成组织缺氧。

CO 以高亲和力与许多含亚铁血红素的蛋白质结合。Hb 对 CO 的亲和力比对氧气的亲和力高 250 倍¹³。因此，COHb 的形成和组织缺氧，一直被认为是一氧化碳毒性的主要机制。CO 与 Hb 结合还可以稳定松弛型、高亲和力四聚体状态（称为 R 状态）的 Hb，增加 Hb 四聚体其他位点对氧的亲和力，并进一步减少氧的释放和输送。

CO 中毒患者的临床严重程度、临床改善与否与血液 COHb 含量或清除程度均无直接关系^14-15。

在犬类研究中，吸入 CO 气体的毒性大于输注类似浓度的 CO 暴露红细胞¹⁶。这表明 CO 的毒性作用是由于 CO 抑制氧气输送，以及 CO 与细胞内含血红素的蛋白质结合所带来的整体影响所致。

除 Hb 外，CO 还与其他含血红素的蛋白质结合，包括心脏和骨骼肌中的肌红蛋白、线粒体细胞色素 c 氧化酶（cytochrome c oxidase，COX；复合体 IV）等。

以 COHb 理论为中心的经典缺氧机制是 ACOP 的重要机制，也是实施氧疗的合理性依据。但是 COHb 的经典缺氧学说，不能完全解释一氧化碳中毒的机制，一氧化碳对线粒体等的直接毒性作用在经典缺氧机制中未提及。

线粒体抑制和自由基生成

一氧化碳抑制线粒体功能，引起神经兴奋性毒性、酸中毒、离子失衡和去极化、氧化应激及凋亡等，导致缺血缺氧性脑损伤^17-19。CO 与氰化物和一氧化氮（Nitric Oxide，NO）^16,20-24的作用类似，即通过与 COX 活性位点的亚铁血红素 a3 结合，有效阻止氧化磷酸化，从而抑制线粒体呼吸。COX 对 CO 的亲和力只有 O₂ 的三倍^25-26。因此，由于 O₂ 和 CO 竞争性与 COX 结合，CO 介导的线粒体抑制在缺氧条件下被最大化^25-26。COX 被抑制后，氧化磷酸化减慢，从而使组织（如大脑或心脏）中 ATP 的生成减少。电子传递链中的其他复合物继续传输电子，产生超氧化物，导致细胞和组织的进一步损伤²⁷。

血小板和炎症作用

过量的一氧化碳激活血小板，促使中性粒细胞活化、粘附和脱颗粒，诱导机体产生免疫炎症反应^28-29。过量的 CO 通过置换血小板表面血红素蛋白中的 NO 来激活血小板³⁰。置换出来的游离 NO 可与超氧化物反应产生过氧亚硝酸盐，进一步抑制线粒体功能并促进血小板活化^30-34。活化的血小板可以刺激中性粒细胞^31,35脱颗粒并释放髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）³²。MPO 通过引发更多的中性粒细胞活化、粘附和脱颗粒来放大炎症效应³²。中性粒细胞蛋白酶可将内皮细胞黄嘌呤脱氢酶氧化为黄嘌呤氧化酶，产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）³²。MPO 和 ROS 将催化脂质过氧化，与髓鞘碱性蛋白形成加合物，触发淋巴细胞反应和小胶质细胞激活^33,36。事实上，一项对 CO 中毒患者脑脊液的研究表明，在 CO 中毒 1 个月后有迟发性神经系统后遗症的患者，其髓鞘碱性蛋白水平高于没有严重症状的患者³⁷。这些炎症效应在 CO 中毒后很长一段时间内仍会持续，并且可能与 COHb 水平无关^32,37。NO 和 ROS 驱动的炎症级联反应导致了 CO 中毒的神经系统和心脏损伤³²。

血红素释放和局部组织 CO 含量

外源性 CO 暴露还可通过诱导血红素依赖性血红素加氧酶（heme oxygenase，HO）-1，进而诱导组织生成 CO。CO 暴露通过三种机制迅速增加脑细胞胞质血红素含量：

在 CO 调控下，血红素合成改变；

受损细胞蛋白释放血红素；

CO 对线粒体血红素存储的干扰。

在 CO 暴露后的 6-24 小时内，血红素诱导的应激反应上调 HO-1。游离血红素除了引起氧化应激和细胞炎症反应增强外，当其被 HO-1 代谢为胆绿素、铁和 CO 时^38-40，还可维持局部组织的 CO 浓度，从而进一步促进 CO 生成⁴¹。大鼠脑组织中的 CO 含量可在 CO 暴露后 2 小时内持续升高，这可能是来自内源性、HO-1 依赖性的 CO 合成⁴¹。

脑缺血的机制

CO 介导的氧输送和线粒体氧化磷酸化的减少引起缺血缺氧性脑损伤，导致幸存者的认知缺陷⁴²。缺血引起的脑损伤可由兴奋性毒性、酸中毒、离子失衡和去极化、氧化应激、硝化应激、炎症和细胞凋亡引起⁴³。由于氧化磷酸化减弱、ATP 合成减少，导致细胞膜 Ca²⁺ ATP 酶失活，引起细胞内大量的钙内流，增强了脑损伤程度⁴³。ATP 减少可激活细胞内蛋白酶和脂肪酶，使线粒体膜去极化、细胞死亡，并引起神经递质特别是谷氨酸盐释放^43-44。在大鼠 CO 缺氧期间和缺氧后可立即观察到谷氨酸盐释放和羟自由基生成增加，导致缺血性脑损伤⁴⁵。谷氨酸盐激活 N-甲基-D-天冬氨酸受体，强化了细胞功能障碍和凋亡⁴³。已证明 N-甲基-D-天门冬氨酸拮抗剂可改善小鼠 CO 介导的神经退行性变⁴⁶。

此外，近年来有关一氧化碳的中毒性机制还包括²⁸：

ACOP 后，髓鞘相关蛋白和丙二醛之间形成复合物，诱导自身免疫级联反应，破坏髓鞘，后期出现一氧化碳中毒迟发性脑病或遗留神经系统后遗症^47-48；

一氧化碳与心脏和骨骼肌中的肌红蛋白结合，造成直接损害^49-50。

根据急诊就诊情况，美国 CO 中毒年发生率的最佳估计值为 50000 人（每 100000 人中有 16.0 例）。

最近的研究表明，CO 所致死亡人数正在下降，最近报道 2014 年死亡人数为 1319 人，而 20 世纪中期死亡人数估计为 2700 人^51-54。每年约有 15000 起 CO 故意中毒，所致的死亡人数占已报告死亡人数的三分之二以上^54-56。

吸入性损伤发生于三分之二以上的火灾相关死亡病例中⁵⁷。2001 年，在急诊科治疗的超过 25000 起住宅火灾相关伤害中，超过 50% 被诊断为缺氧，表明存在吸入烟雾导致的一氧化碳中毒⁵⁸。在一组烧伤者中，四分之三的患者 COHb 含量高到足以造成死亡或伤害⁵⁹。但由于伴随严重烧伤和吸入性损伤，无论 COHb 含量如何，都很难将这类患者的死亡单独归因于 CO 中毒。