克氏综合征

克莱恩费尔特综合征（Klinefelter syndrome，简称克氏综合征）又称先天性曲细精管发育不全、先天性睾丸发育不全综合征，1942 年由美国麻省总院 Klinefelter 首次描述¹。

克氏综合征是由于遗传自父方或（和）母方的一条或多条额外Ｘ染色体所致，以睾丸曲细精管进行性玻璃样变为主要特征的高促性腺激素性性腺功能减退症，临床表现包括睾丸硬小、类无睾症身材、男性乳腺发育、性功能障碍、不育，以及糖脂代谢紊乱、肥胖、骨质疏松、肌力下降、认知受损和精神心理问题等。

克氏综合征是男性最常见的性染色体异常疾病，也是男性原发性性腺功能减退症的最常见病因。

克氏综合征染色体核型的产生是由于生殖细胞在减数分裂或早期受精卵有丝分裂时性染色体不分离所致｡父母生育时高龄及遗传因素是导致克氏综合征患者染色体异常的主要原因，放射性照射和病毒感染等的影响尚不确定｡

染色体核型

克氏综合征的染色体核型主要包括：

标准核型：为 “47，XXY”，最常见，占 80%~90%。

其他核型：“46，XY/47，XXY 嵌合型”､“48，XXYY”､“48，XXYY”、“49，XXXXY”以及结构异常的 X 染色体型“47，X，i（Xq），Y”²，占 10%~20%。

克氏综合征的遗传学特点主要表现为存在多余的 X 染色体，而 X 染色体上有 10% 以上的基因都证实在睾丸表达，因此 X 染色体在性腺功能减退及临床特点差异性的产生中很可能发挥了重要作用³。

多余 X 染色体的起源

克氏综合征异常染色体核型的产生是由精子或卵子在减数分裂时性染色体不分离所致，少数在受精卵有丝分裂时性染色体不分离所致。

多余的 X 染色体来自父源性或母源性的概率相同，但发生的时间阶段不同。

母源性的 X 染色体不分离可以发生在第 1 次减数分裂，也可以发生在第 2 次减数分裂；

父源性的 X 染色体不分离发生在第 1 次减数分裂⁴。

多余 X 染色体不同的来源与不同的表型相关。“46，XY/47，XXY 嵌合型”可能是由于 “46，XY” 的受精卵在有丝分裂的早期没有分离，或者是 “47，XXY” 的受精卵由于后期丢失了 1 条 X 染色体所致⁵。

基因剂量效应和基因逃逸

基因剂量补偿

基因剂量补偿是由于性染色体上包含的基因数量不同而使男性（XY）和女性（XX）之间的基因表达均衡的机制，这种遗传均衡是通过 X 染色体失活的过程实现。在该过程中，每个女性细胞中的 1 个 X 染色体随机失活，仅留下 1 个 X 染色体具有转录活性。在 X 染色体非整倍性的情况下，染色体中的 1 个以上的 X 染色体都通过以上相同的机制失活，但是性染色体的假常染色体区和另外 5%~15% 的 X 染色体基因逃逸失活并从这 2 个 X 染色体中表达出来⁶。

因此，这些逃逸基因的额外拷贝在克氏综合征患者中具有转录活性，然后过度表达会导致过量的 RNA 和基因产物。随着额外性染色体数目的增加，临床表型逐渐加重。

基因逃逸

基因逃逸的机制尚不明确，逃逸基因可能由于其特殊的结构免受抑制性染色质的修饰，此修饰过程与染色体的灭活有关⁷。

SHOX 基因是唯一明确与克氏综合征有关的单基因，属于典型的 X 连锁逃逸基因⁸。该基因位于 X 染色体短臂假常染色体区，其编码的转录因子在发育中的骨骼表达，进而影响身高⁶。克氏综合征的身材高大部分归因于性腺功能减退导致的骨骺板闭合较慢，而 SHOX 基因的过度表达也与生长速度加快和身高增加有关⁸。

雄激素受体基因的多态性

雄激素受体基因位于 Xq11.2-12，可能在克氏综合征表型的差异中起特定作用。雄激素受体基因第 1 外显子的 N 端结构域包含三核苷酸重复序列（CAG）n，具有高度多态性，该重复序列的长度与受体活性成反比⁶。

有研究表明克氏综合征的表型与 CAG 的多态性有关，CAG 的重复序列越多其雄激素受体的活性越低，进而影响靶器官对雄激素的生理反应，CAG 重复序列越长，身材较高、小睾丸、乳腺发育的症状更明显；CAG 重复序列越短，阴茎更长，骨密度更高⁶。

DNA 甲基化与差异基因表达

有研究表明 DNA 甲基化可能在克氏综合征表型的生物学机制中起作用，通过影响染色质结构和基因表达，从而导致表型性状和疾病的发展。

G087825、G088512、RP13-216E22.4 和 RP13-36G14.4 基因可能与 X 染色体失活和逃逸基因表达有关，其他差异表达基因可能参与了免疫系统、Wnt 信号通路和神经元发育。

克氏综合征是先天性男性性腺功能减退症的最常见病因，在男性新生儿的患病率为 1/660~1/600 ^9-10，总体人群患病率为 0.1％~0.2％，男性不育患者中患病率约为 3.1％，在严重少精症患者中患病率约为 5%，无精症患者中患病率则高达 10%~15％¹¹。近年研究表明其发病率有增高的趋势⁵。

种族差异

克氏综合征的发病率存在种族差异。丹麦的一项全国流行病学调查显示其发病率为 150/10 万¹²。美国白种人的发病率为 166/10 万¹³，澳大利亚的发病率为 223/10 万¹⁴，而日本的发病率仅有 60/10 万¹⁵。

发病年龄

丹麦的一项研究显示成人确诊的中位数年龄是 29 岁，儿童确诊的中位数年龄是 14 岁¹⁶。

克氏综合征在胎儿时期显示与正常睾丸组织无明显区别¹⁶；

儿童时期组织学仍然正常，但是随着年龄的增长，观察到生殖细胞逐渐退化，至青春期前生殖细胞大大减少；

在青春期仅见散在的生殖细胞和生精区域，未分化的支持细胞增生，间质细胞似乎仍然正常；

在青春期后期和成人大多数无生殖细胞的曲细精管完全透明化，很少有精子发生，同时间质细胞增生。