镰状细胞病

镰状细胞病（sickle cell disease，SCD）是一组以影响血红蛋白 β-珠蛋白链的突变为特征的遗传性血红蛋白病，包括镰状细胞贫血（sickle cell anaemia，SCA）、镰状细胞性状、血红蛋白 S-β 珠蛋白生成障碍性贫血、血红蛋白 SC 病（hemoglobin SC disease，HBSC）等，是一种常染色体共显性遗传病¹。

1、镰状细胞贫血

即镰状突变纯合子（HbSS）状态，是镰状细胞病最常见的形式，是一种以慢性溶血性贫血、严重急性和慢性疼痛和广泛的器官损伤为特征的终身性疾病。

2、杂合子状态

镰状细胞性状是指血红蛋白 S（haemoglobin S，HbS）HbS 和血红蛋白 A（haemoglobin A，HbA）的杂合子状态，是一种良性携带状态。

3、双杂合子状态

(1) 血红蛋白 S-β 珠蛋白生成障碍性贫血（HbS/β 地中海贫血）亦称为镰状细胞珠蛋白生成障碍性贫血，是一种双重杂合子状态。患者从父母的一方遗传到 HbS 基因，从另一方遗传到珠蛋白生成障碍性基因。

(2) 其他双杂合子状态包括血红蛋白 SC 病、血红蛋白 C 病、血红蛋白 D 病等。

1、血红蛋白异常

(1) 血红蛋白 A（haemoglobin A，HbA）是成人血红蛋白最主要（>90%）的类型，包含两个 α-珠蛋白亚基（由完全相同的 HBA1 和 HBA2 基因编码）和两个 β-珠蛋白亚基。

(2) 镰状血红蛋白（sickle Hb，HbS）等位基因 β^S 是 β 珠蛋白基因发生了单核苷酸替换；β^S 等位基因产生的突变型蛋白即为镰状 β-珠蛋白亚基，该蛋白存在一个氨基酸替换，为 β 链第 6 位上的谷氨酸被缬氨酸替代形成 HbS，在脱氧条件下（即 Hb 不与氧结合时），含两个突变型镰状 β-珠蛋白亚基的血红蛋白四聚体（即镰状血红蛋白）聚合导致红细胞呈新月形或镰状，疾病因此得名。含一个镰状 β-珠蛋白亚基的血红蛋白四聚体也可聚合，尽管不如镰状血红蛋白聚合率高。

2、红细胞形态的改变

(1) HbS 氧亲和力下降导致红细胞形态改变

1) 与 HbA 相比，HbS 由于其 β 链与邻近的 β 链通过疏水键连接而非常稳定，水溶性较氧合 HbS 低 5 倍以上。HbS 氧亲和力降低会加剧 HbS 聚合，从而进一步降低 HbS 氧亲和力²。2，3-二磷酸甘油酸是一种糖酵解中间产物，可进一步降低 HbS 氧亲和力³。

2) 在任何氧分压下，低 HbS 氧亲和力在动力学上有利于增加脱氧 HbS 比例，进而促进 HbS 聚合和镰状红细胞形成。

(2) HbS 聚合导致红细胞形态改变

HbS 聚合不仅与红细胞内 HbS 浓度呈指数相关，还与不同程度参与聚合物形成的其他血红蛋白组成呈指数有关⁴。膜变形和红细胞脱水最终不可逆地导致镰状细胞形成，即不能再恢复至自然形态的镰状红细胞^5-8。

(3) 红细胞膜生物学特性改变导致红细胞形态改变。

HbS 聚合可直接或间接改变红细胞膜典型脂质双分子层和膜蛋白，这会使细胞水合减少，溶血增加，增加红细胞与其他血细胞的异常相互作用，并导致红细胞提前凋亡^8-11。在镰状红细胞亚群中，磷脂酰丝氨酸（通常局限于膜内层）暴露在红细胞表面。循环中磷脂酰丝氨酸外翻的红细胞在许多重要病理生理事件中发挥作用，包括溶血增加、内皮激活、红细胞、白细胞和血小板之间的相互作用以及凝血途径激活^12-13。HbS 聚合物和 HbS 氧化应激也影响具有结构功能的膜蛋白，尤其是带 3 阴离子转运蛋白，这些变化促使膜微泡形成和红细胞微粒释放^14-15。

3、溶血

镰状红细胞高度不稳定，其寿命缩短了至少 75%^16-17。镰状红细胞僵硬，变形性差，在微循环中易遭破坏而发生溶血。未被破坏者因含有包涵体容易在脾脏内破坏，导致血管外溶血。溶血主要通过巨噬细胞的血管外吞噬作用发生，但相当一部分（约 1/3）通过血管内溶血发生¹⁸。

4、固有免疫系统激活

血浆血红素和血红蛋白作为损伤相关分子模式（danger-associated molecular patterns，DAMPs）激活固有免疫系统，加强循环血细胞彼此之间及与内皮的粘附，从而触发血管闭塞¹⁹。

5、细胞粘附和血管闭塞

(1) 内皮细胞活化

SCA 中血管闭塞是一种复杂现象，其中红细胞与内皮细胞、白细胞和血小板之间的相互作用占据核心地位。镰状红细胞、游离血红素和血红蛋白及缺氧诱导的活性氧很可能通过直接接触激活内皮细胞²⁰。活化的内皮细胞还产生炎症介质，例如 IL-1β、IL-6 和肿瘤坏死因子（TNF），从而引起慢性炎症。

(2) 红细胞粘附性增强

同正常红细胞相比，镰状红细胞和内皮细胞的粘附性更强^20-21。

(3) 白细胞基线数量增高

在 SCA 中，高白细胞基线数量与发病率和死亡率增加有关^22-23。

(4) 血小板活化

血小板处于活化状态²⁴，并有高水平的 P-选择素和活化的 αIIbβ3 整合素，在 SCA 病理生理中起重要作用。此外，在 SCA 中，多种活化型血小板的生物学标志物增多，例如血小板微粒²⁵、血小板反应蛋白²⁶、血小板因子[也称为 CXC-趋化因子配体 4（CXC-chemokine ligand 4，CXCL4）]和 β-血小板球蛋白。血小板也可通过释放细胞因子充当固有免疫系统的辅助细胞²⁷。

1、SCD 的病理生理过程包括红细胞镰化、溶血、血管阻塞、细胞黏附、促炎状态、氧化损伤、内皮功能障碍和高凝状态。

2、血红蛋白 S（Hemoglobin S，HbS）的产生是由于血红蛋白 β-珠蛋白链中第 6 位的谷氨酸被缬氨酸取代（图 1），该突变导致镰状血红蛋白的产生。血红蛋白 S 溶解度降低和聚合度增加，使红细胞变成镰状，发生溶血以及血管阻塞，随后导致疼痛发作和终末器官损伤，如心肺、脑血管和肾脏疾病的发生（见表 1）。

3、HbS 多聚化是 SCA 必不可少的病理生理改变^28-29。HbS 多聚化改变了红细胞的形状和物理特性，导致溶血性贫血和血流受阻（特别是小血管和部分大血管），这可能损伤任何器官。网织红细胞约占 SCA 个体红细胞的 20%，也可发生 HbS 多聚化。溶血的直接或间接结果参与改变 SCD 病程和并发症。此外，HbS 多聚体导致了细胞水平的其他异常，这些异常参与了整个 SCD 病理生理机制。数个 SCD 基因型变体（双重杂合子状态或具有修饰基因的镰状细胞贫血基因）具有共同的病理生理。上述变体产生了微小的表型差异，或降低疾病严重程度。

1、地理分布

SCD 主要影响非洲人或非裔加勒比人后裔，最初见于非洲恶性疟疾流行区的黑种人中³⁰。2010 年撒哈拉以南非洲地区约有 23 万例镰状细胞贫血新生儿患者，约占全球 SCA 新生儿患者的 75%³⁰（图 2）。血红蛋白 SC 病是镰状细胞病第二大常见类型，西非地区发病率最高³¹。恶性疟疾流行区的黑种人中。HbS 杂合子对恶性疟疾具有保护性，单核吞系统将镰状细胞连同原虫一起清除，疟疾不治自愈，使 HbS 杂合子患者得以生存。杂合子状态者占非洲黑种人的 20%，美国黑种人群的 8%，此外也见于中东、希腊、土籍印第安人及与上述民族长期通婚的人群。杂合子之间通婚，其 1/4 子女为纯合子，导致镰状细胞贫血。

2、发病率

全球每年估计约有 30 万-40 万新生儿发病，其中大多数在撒哈拉以南非洲地区。在美国，不同州、人种和种族的 SCD 发病率不同^32-33。在非洲裔美国人中，每 360 名新生婴儿中有 1 名患有镰状细胞贫血。巨大的人口变化使风险人群更加多样化，并导致移民人口中 SCD 患病率较高³⁴。

3、患病率

全世界约有数百万人患 SCD，美国约有 10 万人患 SCD，每 12 个人中就有 1 人是镰状细胞携带者。在过去 20 年中，在 7600 万新生婴儿中发现了约 4 万例 SCD 确诊病例，在美国携带镰状细胞性状的新生儿超过 110 万³⁵。因此，每 1941 名新生儿中有 1 名患有 SCD，每 67 名中有 1 名为 β^S 等位基因杂合子。每 365 名美国黑人婴儿中就有 1 名患有 SCD。