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慢性肺曲霉病

文献评审 2023-12-03·最新修订 2023-12-03

于百全审核专家
呼吸科哈尔滨医科大学附属第二医院
许霞审核专家
呼吸科山东大学齐鲁医院

基础知识

定义

慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergillosis，CPA）是一种严重的真菌感染，是一种罕见的、病情进展缓慢的破坏性肺部疾病，以进行性空洞形成、纤维化和胸膜增厚为特征。

危险因素

CPA 多发于具有潜在呼吸系统疾病的免疫功能正常个体。合并感染是 CPA 中的常见问题，有时非常复杂，尤其是非结核分枝杆菌感染。

肺曲霉球是曲霉菌属定植于肺部空洞之后形成的：结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌感染（non-TB mycobacterial infection，NTM）是易形成肺曲霉球的主要肺部基础疾病^[1]。

年龄较大、男性、体重指数较低、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、全身性类固醇治疗、脓肿分枝杆菌复合体为致病菌、既往患有结核病伴残留空洞、既往肺癌治疗以及纤维空洞型 NTM 肺病（NTM lung disease，NTM-LD）等仍然是 CPA 发展的重要预测因素^[2]。

越来越多的研究认为，NTM-LD 是导致 CPA 发展的重要因素，但有关 NTM-LD 患者发生 CPA 的危险因素的数据有限。Jhun 等学者报告了 566 例患者的随访结果，这些患者在诊断为 NTM-LD 时没有 CPA，并接受了≥12 个月的 NTM-LD 治疗^[2]。在所有 NTM-LD 患者中，7.2% 在中位 18 个月内出现 CPA。

肺结核（pulmonary tuberculosis，TB）似乎是全球 CPA 负担最相关的致病因素，估计约有 120 万 CPA 患者是由结核病导致的。

其他不太常见的易形成肺曲霉球的疾病有过敏性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）、肺移植、反复下呼吸道感染和结节病。

流行病学

发病率

全球流行率为每 10 万人 42 例，但在美国和欧洲，流行率低于每 10 万人 1 例。据估计，全世界有 300 多万人受累，导致高发病率和高死亡率。

地区分布特点

不同地区的 CPA 患病率估算值似乎有所增加，这可能是由于更精确的诊断工具和指南^[3]。

在过去 5 年中，国际领先真菌教育（Leading International Fungal Education，LIFE）门户网站促进了对全世界 57 多亿人（超过世界人口的 80%）重度真菌感染负担的估算^[4]。除其他发现外，这些研究还发现各国之间的 CPA 负担存在差异。

2017 年公布了不同地理区域的 CPA 患病率估算结果，如表 1 所示。由于定义相似，诊断标准具有可比性。据估计，菲律宾、巴基斯坦和罗马尼亚的 CPA 患病率较高（分别为每 10 万人中 78 例、70 例和 59 例）^[5-7]。因此，这些国家真菌感染的总体负担较高。

表 1 2017 年发布的不同国家 CPA 患病率估算

国家	CPA 患病率（每 10 万人）	参考
全球负担	24	^[8]
菲律宾	78	^[1]
巴基斯坦	70	^[9]
罗马尼亚	59	^[10]
哥伦比亚	49	^[11]
孟加拉国	41	^[12]
哈萨克斯坦	35.5	^[13]
泰国	29.2	^[14]
布基纳法索	28.2	^[3]
韩国	22.4	^[15]
喀麦隆	22	^[16]
埃及	13.8	^[17]
秘鲁	11	^[18]
约旦	11	^[2]
危地马拉	9.6	^[19]
智利	6.9	^[4]
乌兹别克斯坦	6.3	^[5]
英国	5.7	^[6]
厄瓜多尔	3.28	^[7]
葡萄牙	3.1	^[20]
阿尔及利亚	2.2	^[21]
加拿大	1.4	^[22]

分类分型

CPA 患者的主要疾病驱动因素是对曲霉菌在先前受损肺组织定植的局部免疫反应。曲霉菌与患者免疫反应之间的相互作用决定了临床和病理表现。根据不同的临床表现，可将 CPA 分为不同综合征。CPA 最严重的情况是进展为慢性纤维化性肺曲霉病，肺曲霉球是 CPA 不太严重的一种类型，由曲霉菌丝和既往形成的肺部空洞中的纤维蛋白组成^[8,23]。见图 1。

按照曲霉菌的局部非侵袭性增殖分类

两种 CPA 综合征（肺曲霉球和曲霉菌结节）是由曲霉菌的局部非侵袭性增殖引起，不会引起广泛的炎症反应：

肺曲霉球

是由真菌球引起的一种非侵袭性肺曲霉病，其特征是在既往存在于由慢性阻塞性肺病、既往结核病、结节病或其他结构性肺病引起的肺空洞的基础上发病^[24]。由既存肺空洞表面定植的曲霉菌扩散到肺空洞内而形成；曲霉菌在肺空洞内以真菌球的形式增殖。

显微镜下，肺曲霉球由真菌菌丝、黏液和细胞碎片组成。即使有炎症，一般也不会超出空洞壁。

肺曲霉球是既存持续性肺空洞病变的晚期表现。

曲霉菌结节

当曲霉菌在肺实质内局部增殖时会出现结节，而肺曲霉球是在原有空洞内形成。曲霉菌结节的组织病理学评估显示，在坏死、纤维化和慢性炎症的肺组织背景中存在真菌菌丝，但无组织浸润的证据；25% 的样本存在肉芽肿。结节可能因坏死而出现中央空洞。

按照组织炎症分类

另外两种形式的 CPA 则源于曲霉菌在既往受损肺部定植引起的广泛组织炎症。受累肺组织中很少发现曲霉菌^[⁸⁶^]。

慢性空洞性肺曲霉菌病

当慢性肺部炎症导致肺实质损伤和 1 个或多个空洞（内部不一定有肺曲霉球）扩大时，即为慢性空洞性肺曲霉菌病（chronic cavitary pulmonary aspergillosis，CCPA）。CCPA 可能始于既存空洞，和/或在病程发展中形成空洞^[⁸⁷^]。

组织病理学检查结果包括空洞壁的侵蚀和肉芽组织，一些病例还伴有肉芽肿；

空洞周围的组织显示出明显的慢性炎症，有时伴有机化性肺炎、支气管扩张、血管肥大和/或空洞周围纤维化^[^86，88^]。

慢性纤维化性肺曲霉菌病

部分 CCPA 患者会发生慢性纤维化性肺曲霉菌病（chronic fibrosing pulmonary aspergillosis，CFPA），其特征是 CCPA 空洞周围出现广泛的实质纤维化，有时在远离空洞的肺组织中也会出现。

亚急性侵袭性曲霉菌病

这种独特 CPA 类型的病理特征与侵袭性曲霉菌病（Invasive aspergillosis，IA）有重叠。组织病理学显示坏死性急性和慢性炎症，伴真菌菌丝侵入肺组织（与 IA 一致）^[⁸⁹^]。支气管和细支气管遭受肉芽肿破坏（即，支气管中心性肉芽肿病）也有报道^[⁸⁹^]。

概述

肺曲霉病的分类侵袭性肺曲霉病高危因素多发生于免疫功能低下患者。经典的免疫功能低下指血液系统恶性肿瘤及异基因骨髓干细胞移植患者的持续性粒细胞缺乏，是侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）的高危因素。非粒细胞缺乏患者，如长期应用糖皮质激素治疗、慢阻肺、营养不良、实体器官移植等也是IPA的易发人群。分类IPA可分为血管侵袭性曲霉病（angio–inva

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诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2023-12-03

1. Kawamura S,Maesaki S,Noda T,et al.Comparison between PCR and detection of antigen in sera for diagnosis of pulmonary aspergillosis.J Clin Micro- biol.1999;37:218-20.

2. Jhun BW, Jung WJ, Hwang NY et al. Risk factors for the development of chronic pulmonary aspergillosis in patients with nontuberculous mycobacterial lung disease. PLoS One. 2017; 12: e0188716.

3. Godet C, Alastruey-Izquierdo A, Flick H et al. A CPAnet consensus statement on research priorities for chronic pulmonary aspergillosis: a neglected fungal infection that requires attention. J Antimicrob Chemother. 2018; 73: 280–286.

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慢性肺曲霉病

文献评审 2023-12-03·最新修订 2023-12-03

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基础知识

定义

危险因素

CPA 多发于具有潜在呼吸系统疾病的免疫功能正常个体。合并感染是 CPA 中的常见问题，有时非常复杂，尤其是非结核分枝杆菌感染。

肺结核（pulmonary tuberculosis，TB）似乎是全球 CPA 负担最相关的致病因素，估计约有 120 万 CPA 患者是由结核病导致的。

其他不太常见的易形成肺曲霉球的疾病有过敏性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）、肺移植、反复下呼吸道感染和结节病。

流行病学

发病率

全球流行率为每 10 万人 42 例，但在美国和欧洲，流行率低于每 10 万人 1 例。据估计，全世界有 300 多万人受累，导致高发病率和高死亡率。

地区分布特点

不同地区的 CPA 患病率估算值似乎有所增加，这可能是由于更精确的诊断工具和指南^[3]。

表 1 2017 年发布的不同国家 CPA 患病率估算

国家	CPA 患病率（每 10 万人）	参考
全球负担	24	^[8]
菲律宾	78	^[1]
巴基斯坦	70	^[9]
罗马尼亚	59	^[10]
哥伦比亚	49	^[11]
孟加拉国	41	^[12]
哈萨克斯坦	35.5	^[13]
泰国	29.2	^[14]
布基纳法索	28.2	^[3]
韩国	22.4	^[15]
喀麦隆	22	^[16]
埃及	13.8	^[17]
秘鲁	11	^[18]
约旦	11	^[2]
危地马拉	9.6	^[19]
智利	6.9	^[4]
乌兹别克斯坦	6.3	^[5]
英国	5.7	^[6]
厄瓜多尔	3.28	^[7]
葡萄牙	3.1	^[20]
阿尔及利亚	2.2	^[21]
加拿大	1.4	^[22]

分类分型

按照曲霉菌的局部非侵袭性增殖分类

两种 CPA 综合征（肺曲霉球和曲霉菌结节）是由曲霉菌的局部非侵袭性增殖引起，不会引起广泛的炎症反应：

肺曲霉球

显微镜下，肺曲霉球由真菌菌丝、黏液和细胞碎片组成。即使有炎症，一般也不会超出空洞壁。

肺曲霉球是既存持续性肺空洞病变的晚期表现。

曲霉菌结节

按照组织炎症分类

另外两种形式的 CPA 则源于曲霉菌在既往受损肺部定植引起的广泛组织炎症。受累肺组织中很少发现曲霉菌^[⁸⁶^]。

慢性空洞性肺曲霉菌病

组织病理学检查结果包括空洞壁的侵蚀和肉芽组织，一些病例还伴有肉芽肿；

空洞周围的组织显示出明显的慢性炎症，有时伴有机化性肺炎、支气管扩张、血管肥大和/或空洞周围纤维化^[^86，88^]。

慢性纤维化性肺曲霉菌病

亚急性侵袭性曲霉菌病

概述

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诊断
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其他
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文献评审日期：2023-12-03

1. Kawamura S,Maesaki S,Noda T,et al.Comparison between PCR and detection of antigen in sera for diagnosis of pulmonary aspergillosis.J Clin Micro- biol.1999;37:218-20.

2. Jhun BW, Jung WJ, Hwang NY et al. Risk factors for the development of chronic pulmonary aspergillosis in patients with nontuberculous mycobacterial lung disease. PLoS One. 2017; 12: e0188716.

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危险因素

流行病学

发病率

地区分布特点

分类分型

按照曲霉菌的局部非侵袭性增殖分类

按照组织炎症分类

亚急性侵袭性曲霉菌病

概述

参考文献

相关指南

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基础知识

定义

危险因素

流行病学

发病率

地区分布特点

分类分型

按照曲霉菌的局部非侵袭性增殖分类

按照组织炎症分类

亚急性侵袭性曲霉菌病

概述

参考文献

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