代谢性碱中毒

代谢性碱中毒的发生机制

通常代谢性碱中毒提示“过量”HCO₃^-的蓄积。过量 HCO₃^-的来源可为外源性、内源性或两者兼有（见表 2）。

1、外源性来源增加

为 Na⁺或 K⁺、HCO₃^-盐或前体盐（有机阴离子，如乳酸盐、醋酸盐或柠檬酸盐，完全氧化时可生成 HCO₃^-）。这些盐可被摄入/吸收或输注。

2、内源性来源增加

内源性 HCO₃^-的净生成需要从体内清除 H⁺。大量 HCO₃^-的两种潜在内源性来源是胃和肾脏氢离子过度丢失。

（1）胃肠道丢失氢离子

胃液呈强酸性，其 pH 大约为 1.5-3.5，氢离子的分泌由胃黏膜上的壁细胞完成，向胃腔中分泌 HCl（通过胃 H⁺/ K⁺ ATP 酶），可在 ECF 中产生等摩尔的 HCO₃^-。通过呕吐或胃管抽吸从体内清除的胃液 HCl，阻止了 HCl 到达小肠。因此，HCO₃^-不会分泌到小肠腔中，从而向 细胞外液（extracellular fluid，ECF）中加入了胃源性 HCO₃^-，并从体内清除了等量的Cl^-。在胃性碱中毒发生的后期，K⁺/ H⁺的细胞内外转移也可产生额外的 HCO₃^-。

（2）肾脏丢失氢离子

正常情况下，肾脏排泄到尿液中的 H⁺（以 NH₄⁺和/或可滴定酸的形式）可生成 HCO₃^-，肾脏产生的 HCO₃^-超过该需求，则出现“过量”的 HCO₃^-。这通常发生在以下情况同时存在时：近端远曲小管以外的肾小管/集合管对 Na⁺的大量重吸收（例如，醛固酮活增高），或者向这些部位输送的盐和容量相对较多。

（3）氢离子向细胞内转移

HCO₃^-的另一个内源性来源是 K⁺从细胞内向 ECF 的转移。任何时候氢离子向细胞内转移，使缓冲系统不平衡都会导致碳酸氢盐相应增加。低钾血症时，K⁺的外流与 H⁺的内流形成部分平衡，并产生 ECF HCO₃^-[3-4]。当 HCO₃-数量固定而 ECF 容量浓缩时^[5]，ECFHCO₃^-也可增加。

3、HCO₃^-排泄受抑

引起肾脏排泄 HCO₃^-受抑的常见原因为容量不足、缺钾和（或）盐皮质激素过多等。上述原因中，最为常见的是血容量不足，此时醛固酮分泌增加，致使肾脏对钠潴留和 HCO₃-重吸收增加，导致代碱持续。

4、当盐皮质激素和/或容量不足刺激远曲小管对 Na⁺的重吸收时，输注的吸收较差的阴离子（PO₄^3-、SO₄^2-、青霉素等）的 Na⁺盐^[6-7]。

5、高碳酸血症

高碳酸血症持续多天后，肾脏通过潴留 HCO₃^-代偿呼吸性酸中毒。当采用机械通气，迅速矫正高碳酸血症后，潴留的 HCO₃ 不可能及时排出，因而导致代碱。

代谢性碱中毒的维持机制

升高的碳酸氢根浓度得以维持的原因包括：肾脏碳酸氢盐过滤减少，肾脏碳酸氢盐重吸收增加和/或肾脏碳酸氢盐分泌受损，这些情况均阻止了过量的碳酸氢盐随尿液排出。否则，碳酸氢根排泄会纠正碱中毒^[8-9]。导致持续性代谢性碱中毒的各种机制如表 3 所示。

1、肾小球滤过率正常

如果发生代谢性碱中毒且肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）无显著降低，快速的 HCO₃-随尿排出可降低 HCO₃^-并恢复正常的酸碱状态。尽管 GFR 相对正常，但仍发生代谢性碱中毒并持续存在时，提示肾脏正以超常速率重吸收 HCO₃^-。

（1）近曲小管对 HCO₃^-的重吸收增加

大多数代谢性碱中毒患者存在近曲小管对 HCO₃^-的重吸收增加。主要刺激因素为血管内血容量或有效动脉血容量减少和低钾血症^[10]。

（2）远曲小管对 HCO₃^-重吸收和生成增加

代谢性碱中毒通常也与远曲小管对 HCO₃^-的重吸收和生成增快相关。远曲小管对 Na⁺的大量输送以及远曲小管对 Na⁺的大量重吸收（例如，由于醛固酮水平升高）加快了远曲小管对 H⁺和 K⁺的分泌。

1）主要通过主细胞中的 ENaC 进行的远曲小管对 Na⁺的重吸收，产生了管腔负性电位[电位差（potential difference，PD）为=-40 mv]，从而驱动细胞旁和跨细胞的阴离子（主要是Cl^-）重吸收并促进 H⁺和 K⁺的分泌。

2）许多促进远曲小管对 Na⁺重吸收的神经激素刺激也增加了 A 型闰细胞的活性^[11]。

（3）ECF 容量变化（表 4）

1）ECF 容量浓缩

如胃液丢失以及利尿剂的使用或有效循环血容量减少，可导致 ECF 容量浓缩：GFR 下降并诱导肾性盐和液体潴留。继而促进近曲小管和远曲小管对 Na⁺和 HCO₃^-的重吸收。远曲小管对 Na⁺的重吸收可增加 H⁺和 K⁺的分泌。K⁺耗竭也可通过 H⁺ ATP 酶和 H⁺/ K⁺ ATP 酶泵增加 A 型闰细胞对 H⁺的分泌，并增加肾脏 NH3 的生成和排泄^[12-13]。低尿液Cl^-（＜20 meq/L）通常表明肾脏对 ECF 容量或动脉内血容量减少的持续反应。

① 继发性醛固酮增多症相关的远曲小管对 Na⁺和 HCO₃^-的输送，可增加以 KHCO₃ 形式排泄的 HCO₃^-的比例^[14]。

② 低钾血症可产生 K⁺的细胞外流以及 H⁺的细胞内流，从而生成 ECF HCO₃^-[3-4]。由此产生的肾小管细胞的细胞内酸化可诱导 HCO₃^-的重吸收和生成。低钾血症还会降低 pendrin 的活性和 B 型闰细胞的密度，从而进一步限制了 HCO₃^-的分泌^[15-16]。

2） ECF 容量增加

如原发性盐皮质激素过多综合征，当醛固酮自主分泌过多以及远曲小管对盐的输送过多时，可出现远曲小管对 Na⁺的重吸收和对 K⁺和 H⁺的排泄水平过高。在自主性醛固酮增多症的维持期，尿液电解质可反映患者的盐摄入量，尿液Cl^-通常＞20 meq/L。

① 低钾血症和 K⁺耗竭的发生，其通过 K⁺/ H⁺细胞内外转移和肾小管细胞酸化，对额外的 HCO₃^-的生成和肾脏 HCO₃^-的重吸收均有重要作用。

② 醛固酮可通过一系列与 pendrin 相关的反应增加对盐的重吸收^[17]。

2、GFR 降低

当 GFR 显著降低时，由于 GFR 降低，HCO₃^-负荷无法排出。肾功能不全可导致多种综合征中的持续代谢性碱中毒，包括乳碱或钙碱综合征^[18]以及重度肾功能不全患者摄入碳酸氢盐或呕吐^[19]。

低氯性代谢性碱中毒

细胞外碳酸氢盐的量大致恒定时的容量浓缩，称为浓缩性碱中毒。可分为两大类：尿氯小于 10 mEq/L 的氯反应性碱中毒（盐水反应性碱中毒）和尿氯大于 20 mEq/L 的氯抵抗性碱中毒（盐水抵抗性碱中毒）。见表 4。

1、发生机制

（1）氯离子是细胞外液的主要阴离子之一，体内大部分氯存在于细胞外液中，仅有少部分（12．4％）存在于细胞内液中。正常的摄入、肾脏的重吸收及排泄、细胞内外离子的转运是维持血氯正常的重要因素。低氯可以是原发性的，如摄入不足、过多丢失；也可以是继发性的，如各种原因引起的代谢性碱中毒多伴有低氯血症^[20]。

（2）Cl^-是肾小管中惟一易与 Na⁺相继重吸收的阴离子，低氯血症会引起失 H⁺、K⁺而 NaHCO₃ 重吸收增加，导致代碱发生。这一类代碱由于没有充分可与 HCO₃-交换的氯，在代碱发生后，肾髓质仍保持对 HCO₃^-的重吸收，故低氯又参与代碱的持续机制。

2、分类

（1）氯-反应性代谢性碱中毒

氯-反应性代碱（Chloride- responsive alkalosis）又称为盐水反应性代碱，占代碱的大多数。多见于呕吐、持续胃液引流及应用襻利尿剂后，病人常伴有细胞外液减少、血容量不足、低钾和低氯。由于肾小管没有充分的能与 HCO₃-交换的氯，影响肾脏排出 HCO₃^-的能力。

（2）氯-对抗性代碱（Chloride-resistant alkaloses）

即盐水抵抗性碱中毒，常见于全身性水肿、原发性醛固酮增多症、严重低血钾、Cushing 综合征、Bartter 综合征、碱性药物应用等所致的盐皮质激素过多。除尿氯排出增多外，常伴有细胞外液正常甚至增多，维持碱中毒的因素是盐皮质激素的直接作用和低钾等因素，这种碱中毒给予盐水没有治疗效果。

酸碱平衡生理

1、挥发性酸代谢

人体内主要的 pH缓冲系统是碳酸氢盐（Bicarbonate，HCO₃^-）/二氧化碳（carbon dioxide，CO₂）化学平衡系统，即：H⁺+HCO₃-<-->H₂CO₃<-->CO₂+H₂O。HCO₃^-作为碱性物质发挥作用，CO₂ 作为酸性物质发挥作用。CO₂ 水平可通过呼吸系统的呼吸过程进行生理性调节，而 HCO₃^-水平可通过肾脏系统的重吸收率进行调节。HCO₃^-增加或CO₂ 减少均可使血液变得偏碱性。反之，HCO₃^-减少或CO₂ 增加均可使血液变得偏酸性。

2、非挥发性酸

非挥发性酸是由摄入食物的代谢和内源性底物的氧化产生的。典型的西欧/美式饮食每天可产生 80-100 meq 的非挥发性强酸（主要是硫酸、磷酸和盐酸）。这些酸可释放主要与 HCO₃^-反应生成 H₂CO₃ 的 H⁺，H₂CO₃ 可迅速脱水为CO₂ 和水。因此，血清 HCO₃^-下降，被生成的强酸的阴离子“取代”，即Cl^-、SO₄^2-、HPO₄^2-等。

（1）酸碱平衡可通过肾脏恢复，肾脏可过滤和分泌主要与 Na⁺结合的酸性阴离子，然后肾小管可通过与 H⁺交换将 Na⁺重吸收，最后阴离子以可滴定酸（主要是 H₂ PO₄-）和 NH₄⁺的形式与等量的 H⁺一起被排出。

（2）当 HCO₃^-从肾小管液中消失时，肾小管液的 pH值下降。尿液的 pH值最低可降至约 4.5，仅相当于 0.03 meq/L 的游离 H+，几乎全部排泄的 H⁺负荷都必须与尿液缓冲物相结合，即 HPO₄^2-（滴定至 H₂PO₄^-）代表大部分可滴定酸，NH3 与 H⁺结合形成 NH₄⁺。这些缓冲的 H⁺电荷与尿液中的酸性阴离子如 SO₄^2-和Cl^-形成电平衡。

HCO₃^-的重吸收、再生和生成

1、重吸收

正常个体连续数周摄入高达 1000 meq/d 的 NaHCO₃，也能够有效排泄该负荷，且血清 HCO₃^-增幅极小^[21]。肾脏必须先重吸收所有过滤的 HCO₃^-并回输体内，才能够分泌/排泄每日所需的酸负荷从而再生分解的 HCO₃^-。

（1）近曲小管重吸收作用

正常过滤的 HCO₃^-负荷大约有 85%-90%（4000-4500 meq/d）由近曲小管通过分泌 H⁺重吸收。

1）近曲小管对 Na⁺的重吸收大部分是通过管腔细胞膜上的 Na-H交换器 3（Na-Hexchanger 3，NHE3）进行的。这种交换由基底膜的 Na-K ATP 酶提供能量，可减少细胞内的 Na⁺并产生细胞内的负电荷。该过程可产生强烈的内向（管腔向细胞）的 Na⁺电化学梯度。

2）管腔细胞膜上的 ATP 供能的 H⁺泵参与一小部分（约 30%）近曲小管对 H⁺的分泌。每个分泌的 H⁺可产生一个 HCO₃^-分子回到细胞外液（extracellular fluid，ECF）中并导致一个 HCO₃^-分子从管腔中消失。

（2）远曲小管/集合管重吸收作用

逃脱近曲小管重吸收的 HCO₃^-有 10%-15%在远曲小管/集合管中重吸收。

1）主细胞的转运

① 主要由基底膜上的产电 Na⁺- K⁺ ATP 酶泵提供能量。由此产生的低细胞内 Na⁺和负性细胞内电位差结合在一起，为 Na⁺从管腔进入这些细胞创造了一个大的梯度。

② Na⁺的流动主要通过上皮钠通道（epithelial sodiumChannel，ENaC）（其由α、β和γ三个亚基组成，每个亚基均为不同基因的产物）完成。

③ Na⁺离子的内流比 K⁺[主要通过肾外髓质钾通道（renalOuter medullary potassiumChannel，ROMK）]的外流和Cl^-（主要通过细胞旁间隙）的内流之和更快。因此，Na⁺内流在管腔内产生负性电位差（PD 约-40 mv）。

2）闰细胞离子转运

闰细胞离子转运的描述见图 3。A 型闰细胞分泌的 H⁺最初与管腔内的 HCO₃^-反应，代表 HCO₃^-的重吸收。随着腔内 pH的降低，额外分泌的 H⁺与 HPO₄^2-和 NH3 等缓冲液结合生成尿液可滴定酸和 NH₄⁺，从而产生等摩尔量的全身 HCO₃^-。

2、再生和生成

（1）HCO₃^-从远曲小管/集合管中大量消失后，持续的 H⁺分泌可使分解的 ECF HCO₃^-再生。如果饮食和代谢产生 80-100 meq/d 的非挥发性酸，那么肾脏必须排泄 80-100 meq/d 的 H⁺。这可使得与源自非挥发性酸的 H⁺反应的 HCO₃^-再生，从而分解或“消失”。

（2）粪便中丢失的任何 HCO₃^-都必须重新补充。