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抗生素相关性腹泻

文献评审 2023-12-22·最新修订 2024-04-15

查翔远审核专家
感染科南京医科大学附属江宁医院
张福奎审核专家
消化内科南京医科大学附属明基医院
陈辉审核专家
消化内科空军军医大学西京医院

基础知识

定义

抗生素相关性腹泻（antibiotic-associated diarrhea，AAD）被定义为与抗生素暴露相关的腹泻，是指使用抗菌药物以后出现的无法用其他原因解释的腹泻，可在使用抗生素期间发生，也可在停用抗生素后长达 8 周后发生^1-2。AAD 是抗菌药物使用后最常见的不良反应，尤其是儿童。

危险因素

危险因素主要包括机体因素及抗菌药物。

机体因素

年龄小于 3 岁、人工喂养、低出生体重、早产、接受肠道手术或肠道侵入性操作、长时间住院、有严重基础疾病或慢性消化系统疾病等会增加 AAD 发生风险^3-9。

抗菌药物

包括种类、疗程、使用的途径、是否联合使用或同时使用其他药物（如质子泵抑制剂）等。

任何一种抗菌种类都是 CDI 的潜在危险因素，但以头孢菌素类（尤其是第三代头孢菌素类）、大环内酯类、青霉素类为常见，联合及长疗程应用抗生素更易引发儿童 AAD^3-10。

给药途径（静脉或口服）对儿童 AAD 发病率的影响尚无定论，有学者认为主要与药物是否经过肠肝循环有关¹⁰。

使用质子泵抑制剂可导致儿童 AAD 发病率增高，特别增加儿童艰难梭菌相关性腹泻（clostridium difficile associated diarrhea，CDAD）的发病风险^11-12。

发病机制

AAD 的发病机制复杂，详细机制参见图 1。

肠道菌群失调

抗生素（如红霉素、阿莫西林/克拉维酸）破坏了正常肠道菌群的平衡状态，表现为肠道菌群的多样性减少、菌群的组成和比例发生改变，即菌群失调^13-15。大量的动物和临床研究证实，抗生素引起的肠道菌群失调是造成 AAD 的基本机制¹⁰。

在人体与外界相通的腔道和体表寄居着大量的微生物，包括细菌和真菌等，称为微生物群，又称菌群。一方面，人体为菌群的生存和繁殖提供了场所和营养，并且不对它们引起强烈的免疫反应；另一方面，菌群对人体发挥防御感染、维护屏障、免疫、代谢和营养等必要的生理功能。

肠道是人体菌群定居的最主要和最重要的部位，正常人体肠道中寄居着 1000 多种约 10¹³~10¹⁴个细菌，肠道菌群中各种细菌通过占位性效应、营养竞争、代谢互养、产生有机酸和抑菌物质、免疫协同等机制，相互制约，处于一定的组成和比例，形成了菌群之间的平衡。

条件致病菌感染

抗生素可以抑制肠道中敏感菌群，造成非敏感菌群、耐药菌或真菌过度增殖引起肠道感染^16-17。艰难梭菌（clostridium difficile，CD）、产气荚膜梭菌、金黄色葡萄球菌、产酸克雷伯杆菌和白假丝酵母菌是造成 AAD 的常见致病菌，其中，10%~33% 的 AAD 由 CD 感染所致¹⁸，还可造成医院内感染传播。国外的研究表明，真菌性病原体可以为曲霉菌、酵母菌、隐球菌、组织胞浆菌、副球孢子菌、青霉菌等¹⁹。

正常情况下，CD 受到双歧杆菌、拟杆菌等优势菌群的抑制不引起致病。大多数艰难梭菌感染（C difficile infection，CDI）发生在抗生素治疗之后或治疗期间，因为暴露抗生素导致正常肠道菌群发生了改变，使得艰难梭菌在肠道中增殖。一旦出现肠道菌群失调，即人体肠道内自然菌群中存在的各种微生物不平衡，内源性或外源性的艰难梭菌就会增殖。只有在菌群失调的情况下，产毒素型菌株大量增殖，在鞭毛和蛋白酶的协助下进入黏液层，黏附于肠上皮细胞释放毒素从而致病。

艰难梭菌感染的发病机制详细内容参考「艰难梭菌感染-发病机制」

降低肠道碳水化合物和胆汁酸代谢

肠道中碳水化合物代谢降低

正常情况下，多达 70 g 的碳水化合物达到结肠，这些糖类不能被人体结肠直接吸收，但能够被肠道的厌氧性细菌发酵产生乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA），然后与水和电解质一起被结肠吸收，为结肠上皮细胞提供能量。

抗生素使用降低了菌群对结肠中碳水化合物发酵，一方面滞留于结肠的未经发酵糖类、阳离子和水增加，导致渗透性腹泻，另一方面，SCFA 产生减少，水和电解质吸收减少，且剥夺了结肠的能量来源，造成结肠上皮细胞的破坏和脱落。已经证实氨苄西林、克林霉素、红霉素、甲硝唑、西梭霉素等均可以降低肠道菌群对碳水化合物代谢²⁰。

肠道中胆汁酸代谢降低

肠道菌群产生的水解酶和还原酶参与了宿主的胆汁酸代谢和肠肝循环，以类杆菌属、双歧杆菌属和梭状芽孢杆菌属的酶活性最强。进入肠道的初级胆汁酸（胆酸、鹅脱氧胆酸）需要在肠道菌群产生酶的作用下，发生脱结合和 7α 脱羟基作用，转变为次级胆汁酸（脱氧胆酸和石胆酸），次级胆汁酸大部分重吸收，在肝内与甘氨酸或牛磺酸结合，再分泌入胆汁，排入小肠进行肠肝循环。

抗生素应用后使具有脱羟基作用的菌群数量减少，致使鹅脱氧胆酸的浓度增加，强烈刺激结肠分泌，造成分泌性腹泻²⁰。

流行病学

文献报道成人 AAD 住院患者为 7-33/100，门诊患者为 2.5/10 万/年²¹。

国外文献报道的儿童 AAD 发病率为 6.20%~80.00%，其中门诊患儿发病率为 6.2%~75.0%，住院患儿发病率为 22.6%~80.0%，儿科重症监护病房（pediatric intensive care unit，PICU）发病率最高为 80.0%^10,22。

我国儿童 AAD 发病率仅有对住院患儿的研究，发病率为 16.80%~70.59%^3-7,23-25，尚无门诊及 PICU 的数据资料。我国儿童 AAD 中 CDAD 发病率为 16.00%~21.68%^26-27。

国内研究表明菌群失调导致的真菌性腹泻绝大多数为酵母菌感染，最常见的白假丝酵母菌约占 47.7%，其次为热带假丝酵母菌、克柔假丝酵母菌、光星形假丝酵母菌和光滑球酵母菌²⁸。

诊断

诊断要点：1、临床表现：① 潜伏期为3-18天，儿童一般为2-6天，少数可延迟至停药后2个月。根据病情分为轻型、中型、重型和极重型四类。② 轻型表现为稀便（2-3次/日），无中毒症状；中型腹泻次数增多，可伴有肠道条件致病菌感染；重型腹泻频繁（10-30次/日），伴发热、腹部不适及里急后重等；极重型可出现脱水、电解质紊乱、低蛋白血症，甚至中毒性巨结肠或肠穿孔。2、辅助检查：① 粪常规及培养：轻型多无

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2023-12-22

1. Alam S, Mushtaq M. Antibiotic associated diarrhea in children. Indian Pediatr. 2009 Jun;46(6):491-6.

2. McFarland LV, Ozen M, Dinleyici EC, et al. Comparison of pediatric and adult antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections. World J Gastroenterol. 2016 Mar 21;22(11):3078-104.

3. 颜云盈,包增兰,李梅,等.儿童社区获得性肺炎抗生素相关性腹泻发病因素的研究[J].广西医科大学学报,2013 ,30(6) :933-935. Yan YY ,Ваo ZL,Li M,et al. Study on pathogenic factors of antibioticassociated diarrhea in children with community acquired pneumonia[ J].J Guangxi Med Univ ,2013 ,30(6) :933-935.

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孙佳（天津市泰达医院）