周期性呕吐综合征（儿童）

自主神经功能紊乱在 CVS 的发病机制中起着关键作用，其既可能独立存在并成为胃肠动力障碍的机制之一，也可能是更高层次神经中枢（如第四脑室中脑导水管周围灰质区和下丘脑）功能紊乱的表现之一^5-6。自主神经系统（autonomic nervous system，ANS）激活表现是 CVS 前驱期和急性期的主要临床特征。

据报道，儿童和成人 CVS 患者在间歇期交感神经张力增加，而副交感神经张力降至正常^7-8。

有研究发现 CVS 患儿的副交感胆碱能神经功能正常，交感神经节后胆碱能神经功能异常，并认为原发性交感神经功能障碍和交感神经支配优先于副交感神经可能是 CVS 发病的重要病理机制⁵，与 Venkatesan 等⁸在 20 例成人 CVS 患者中的研究结果一致。

CVS 的自主神经系统症状和昼夜周期均提示其发病与下丘脑有关，特别是与促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）有关⁹。

CRF 可激活蓝斑区增加肾上腺素能张力，也可以刺激迷走运动背核的抑制运动神经元，从而抑制胃肠动力。

生理和心理因素作为 CVS 明确的触发因子，可引起机体的应激反应，使下丘脑释放 CRF，通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）等途径导致恶心呕吐。

CVS 在临发作前，先有血清促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）和皮质醇水平升高，随后血清抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）、前列腺素 E2 和儿茶酚胺水平升高，Romano 等⁵观察到 CVS 的发作持续时间与 ACTH 和 ADH 水平有关。但 CVS 发作与 CRF 释放之间的因果关系尚不明确。

Redon 等¹⁰通过单光子发射计算机断层扫描检查 CVS 患者的脑灌注情况，结果显示 1 例 CVS 患者的下丘脑灌注增加，从影像学方面证实了下丘脑假说。

CVS 多数为散发，少数患者有明显的母系遗传特征，且 CVS 患儿的母系遗传表现较成人患者明显。

线粒体 DNA 突变

CVS 患者可出现线粒体 DNA 突变，可导致线粒体产能缺陷，其能量供给仅能满足日常需求，当 CVS 患者在受到触发因子刺激后，因能量需求增加而供给相对不足可导致发作性呕吐。

意大利南部的一项家系调查研究发现，4 例 CVS 患者均有核苷酸第 3243 位 A→G 线粒体DNA 突变¹¹。

研究发现 CVS 和偏头痛患者的线粒体DNA 控制区序列存在变异，其中半数发生在高变区 1 核苷酸第 16040～16188 位片段，此变异率较对照组高 3 倍¹²。与 CVS 和偏头痛高度相关的变异还有核苷酸第 16519 位 C→T 和第 3010 位 G→A 的线粒体DNA 突变¹¹。

研究发现，约 38% 的患者存在线粒体功能异常，提示 CVS 发作时存在线粒体功能紊乱¹³。

一些线粒体补充剂在 CVS 的治疗中取得一定成效，亦提示 CVS 与线粒体功能相关。

其他突变

近几年研究还发现一些核基因突变可能与 CVS 发病有关。

β-微管蛋白 3（β-tubulin isotype 3，TUBB3）基因突变

TUBB3 基因突变是在 CVS 患者中发现的第一个非线粒体基因突变，TUBB3 基因发生了 c.1228 G→A 突变，导致 TUBB3 氨基酸 E410K 置换，使 TUBB3 功能改变，中枢和外周神经元的微管功能被破坏，但目前尚不清楚 TUBB3 E410K 突变诱发 CVS 是通过干扰自主神经功能或是中枢神经系统回路¹⁴。

2 型 ryanodine 受体基因突变

Lee 等¹⁵对 75 例 CVS 患者和 60 名健康对照者进行核基因测序，在涉及线粒体代谢或离子通道的 1100 个核基因中，发现 RYR2 基因突变与 CVS 有关，RYR2 基因突变可导致其编码的一种应激诱导的钙通道改变，从而引起功能性疾病如 CVS。

大麻素受体（cannabinoid receptor，CBR）基因突变^16-18。

μ-阿片受体 1（μ-opioid receptor 1，OPRM 1）基因突变^16-18。

神经元过度兴奋可能是 CVS 与其他周期性中枢神经系统疾病之间的共同联系^19-21。这种过度兴奋可能由线粒体DNA、离子通道和/或神经递质受体结构发生功能性遗传变异所致，也可能是由神经回路发育异常所致。CVS 患者的大脑“异常兴奋”似乎是因为其大脑网络的功能连接发生了改变，尤其是涉及杏仁核和岛叶皮质的网络²²。

罗马 Ⅳ 标准将 CVS 归为功能性胃肠病（functional gastrointestinal disorder，FGID），并强调 CVS 症状与胃肠动力障碍有关。CVS 患者在发病过程中均存在不同程度的胃肠动力障碍，表现为胃肠高动力、低动力或节律紊乱，特别是在发作期，而单独应用促胃肠动力剂疗效欠佳，考虑胃肠动力异常可能源于高级中枢神经系统调节。

研究表明，CVS 急性期患儿的胃电节律显著增快，胃电活动异常可能对 CVS 的发病有一定影响⁹。

Namin 等²³报道的 30 例 CVS 患者中，发作间期胃排空加快、延迟和正常的例数分别为 23、3 和 4 例，其中 7 例胃电图异常的患者在发作期胃动过速更明显，正常慢波更少，该研究认为异常快速的胃蠕动可引起强烈的胃肠反射，导致恶心呕吐，部分 CVS 患者餐后腹部不适和 CVS 合并 IBS 可能与胃肠反射有关。

研究结果显示，CVS 的胃肠运动异常以胃排空延迟、胃肠动力减弱为主，胃动素受体兴奋剂红霉素对 CVS 具有治疗作用，提示胃肠动力障碍可能与 CVS 发病有关²⁴。

应激诱导的钙通道异常也可能在 CVS 发病机制中发挥重要作用。Lee 等人发现 2 型 ryanodine 受体，与 CVS 之间存在显著关联， 2 型 ryanodine 受体可以编码许多中枢和外周神经元内应激诱导的钙通道²⁵。

CVS 与偏头痛在临床表现和生理病理上联系密切，两者具有相似发作频率、症状，在第 3 版国际头痛障碍分类标准（the 3 rd edition international classification of headache disorder，ICHD-3）中，CVS 属于可能与偏头痛有关的发作性疾病。有 3 种 FGID 胃肠道症状与偏头痛相关的理论，包括神经内分泌系统失调；自主神经反应增强；5-羟色胺和降钙素基因相关肽共同参与肠道菌群失调、皮质痛觉传递和皮质扩散抑制^9,26。

CVS 患者中偏头痛的患病率明显高于普通人群（22% 比 5%），并且发病年龄小和发作时伴有头痛的 CVS 患儿偏头痛的发病风险更高²⁷。

曾有研究对健康人、CVS 和偏头痛患者行功能 MRI 检查发现，CVS 和偏头痛患者均存在岛叶中后部与感觉运动网络联系减弱的现象⁹，提示 CVS 与偏头痛可能有共同的发病机制。

有资料表明，CVS 与偏头痛均有母系遗传倾向，并有共同线粒体 DNA（mitochondrial DNA，线粒体DNA）突变^9,11。

抗偏头痛药物（如三环类抗抑郁药、曲坦类等）对 CVS 有明显疗效^9,28，进一步提示 CVS 和偏头痛可能有共同的发病机制。

CVS 与偏头痛在临床表现上均有刻板性、周期性和发作性的特点，发作时均可伴随面色苍白、恶心呕吐、食欲下降、头痛、畏光等不同程度的自主神经系统症状，且均有无症状间期。

大麻素剧吐综合征

大麻素剧吐综合征（cannabinoid hyperemesis syndrome，CHS）被认为是变异型 CVS。

与 CVS 不同的是，多数 CHS 患者有长期大麻吸食史，且在呕吐发作时只有反复热水浴才能使症状缓解，即强迫性热水浴表现。在未吸食大麻的 CVS 患者中，仍有 48% 会有强迫性热水浴表现¹⁸。

内源性大麻素（endocannabinoid，eCB）增多可能与 CVS 发病有关^16-17。

eCB 主要与 CBR 结合，CBR 分布于中枢神经系统和整个胃肠道神经中，其中 CBR1 参与调节胃肠道的分泌、运动和感觉，延髓 CBR1 激活后可通过中枢神经系统抑制胃肠运动²⁹。棕榈酰乙醇胺（palmitoylethanolamide，PEA）和油酰乙醇胺（N-oleoylethanolamine，OEA）均属于 eCB，一项针对 22 例成人 CVS 患者的研究发现 OEA 和 PEA 在 CVS 发作时显著增加，且其水平与症状呈正相关³⁰。

食物过敏

CVS 与摄入某些食物，如奶酪、巧克力、咖啡因、酵母提取物等有关。有一部分特定的食物为触发因素，例如巧克力、奶酪、咸或酸的食物⁹。

在意大利进行的一项研究显示，8 例儿童中有 7 例 CVS 症状在变更饮食后得到改善³¹。这些症状改善的孩子均表现出皮肤点刺试验阳性（蛋白质、牛奶等）及血清中 IgE 水平的升高。