west综合征

West 综合征（west syndrome，WS）是一种年龄依赖性癫痫综合征，90% 起病于婴儿，故又被称为婴儿痉挛症（infantile spasms，IS）。1841 年英国全科医生 WEST¹首次描述了这种独特的发作类型。IS 典型表现为痉挛发作、发作间期脑电图高度失律样图形和精神运动发育迟滞。

IS 病因复杂，发病机制并不清楚，据统计有 200 多个致病因素与其相关²。随着技术的发展，越来越多的患儿可以得到病因诊断，但仍有 30%的患儿病因不明。遗传学病因在其发病中起重要作用，是 IS 的重要病因，根据其遗传方式及基因功能不同，又可分为三类：

1、基因相关性：无结构异常与代谢紊乱，基因功能改变直接致病。目前已确定突变可导致 WS 的基因已超过 30 个³，下面将按照临床表现的严重程度顺序，对其中较为常见的几种作以介绍。

（1）ARX 基因

1）无芒相关同源基因（aristaless related homeobox gene，ARX）是第一个被发现可引起非综合征性早发性癫痫的基因⁴。

2）ARX 基因突变为 X 连锁遗传，定位于 X 染色体 p 22，在 X 连锁相关的 WS 中，男性患儿约占 5.2%的比例⁵。

3）ARX 突变具有遗传异质性，在同一家族中携带不同突变类型的成员可出现不同的临床表型，除 WS 外，还包括肌张力障碍、肌阵挛发作、无脑回和/或生殖器发育异常等。

（2）CDKL 5 基因

1）2003 年 KALSCHEUER 等⁶首次报告细胞周期蛋白依赖性激酶 5（cyclin-dependent kinase-like 5，CDKL 5） 基因突变与伴有智力障碍的女性 WS 患儿有关。

2）CDKL 5 基因为 X 染色体显性遗传，定位于染色体 Xp 22，女性多发，是早发性癫痫性脑病（early-onset epileptic encephalopathy，EOEE）较为常见的病因之一。

3）CDKL 5 基因病理性突变可引起 CDKL 5 缺乏症，这是一种与严重癫痫及认知、运动、视觉和自主神经功能紊乱相关的遗传综合征。

4）最新研究发现 CDKL 5 突变的男性患儿临床表型较重，甚至在确诊前出现宫内流产或出生后死亡，女性患儿还可以出现非典型的 Rett 综合征⁷。

（3）STXBP 1 基因

1）突触融合蛋白结合蛋白 1 （syntaxin binding protein 1，STXBP 1）基因为常染色体显性遗传，定位于 9 q 34.11，包含 20 个外显子，是导致 EOEE 的重要病因，占 WS 患儿基因突变比例的 9.5%，在排除男性患儿 ARX 突变和女性患儿 CDKL 5 突变后，应被认为是早期筛查的候选基因⁸。

2） STXBP 1 基因变异可导致严重的智力障碍，但其突变类型与癫痫发作类型、发病年龄及行为认知无相关性^9-10。STXBP 1 基因突变最常见的癫痫发作形式为癫痫性痉挛（epileptic spasms，ES）、局灶性发作及强直发作，早期多表现为大田原综合征，后可进展为 WS¹¹。

（4）SCN 8 A 基因

1）SCN 8 A 基因编码 α 亚单位电压门控钠离子通道 1.6（voltage-gated sodium-channel Nav 1.6，SCN 8 A），定位于染色体 12 q 13，为常染色体显性遗传性疾病，在 EOEE 中发病率约为 1/1500¹²。

2）SCN 8 A 基因突变大部分表现为功能获得型，少部分为功能丧失型。癫痫发作时间从新生儿期至 18 月龄，平均起病年龄 5 个月¹³。

3）临床表现有异质性，可表现为 IS，也可同时出现包括全面性强直阵挛发作、局灶性发作及肌阵挛发作在内的多种发作形式。

4）多数患儿起病前发育正常，起病后出现智力、运动发育迟缓或倒退，部分突变只导致发育障碍，无癫痫发作。

（5）KCNQ 2 基因

1）电压门控钾通道 Kv 7.2 （voltage -gated potassium channel LV 7.2，KCNQ 2）基因定位于染色体 20 q 13.3，包含 17 个外显子，KCNQ 2 突变除可引起良性家族性新生儿癫痫外，也可导致难治性癫痫伴发育迟缓，尤其是包括 WS 在内的 EOEE，多为新生错义突变¹⁴。

2）功能丧失型 KCNQ 2 突变多导致良性惊厥，而功能获得型可导致癫痫性脑病。

（6）FOXG 1 基因

1）叉头框 G 1（forkhead box G 1，FOXG 1）基因突变的个体属于一种独特的临床实体，称为 “FOXG 1 相关脑病”¹⁵。

2）国外报告 FOXG 1 基因的 14 q 12 微重复可能引起 IS，14 q 12 区域的微重复导致 FOXG 1 过量表达，从而引起神经发育异常，导致发育迟缓、认知功能障碍、言语迟缓及癫痫¹⁶。

3）在 FOXG 1 相关脑病中发现两种临床表型/综合征，重复和缺失/基因内突变。

4）癫痫性痉挛发作是其最常见的发作类型，多在出生后第一年内，且在 3～7 个月之间最普遍，此外，也可出现全身性和局灶性发作。

（7）除了上述基因突变外，近年来报告的 SCN2A、RARS2、SLC1 A4、GRIN2B、WDR45¹⁷、WDR62¹⁸、KPNA7 等基因突变以及染色体 1 p 36 缺失、2 q 23.1 缺失、7 q 11.23 缺失、15 q 13.3 缺失、17 p 13 缺失等染色体异常也与 IS 有一定关系，但所报告的病例数有限。

2、遗传结构性：基因突变引起的脑部结构异常致病。随着癫痫相关影像技术的不断发展，临床上不断发现一些大脑的结构性改变与遗传学改变有关，特别是神经发育相关的嵌合体突变，与大脑局灶性皮层发育不良（focal cortical dysplasia，FCD）的形成有密切关联。针对 IS 患者目前临床较为常见的遗传结构性病因包括：

（1）结节性硬化症

1）结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种常染色体显性遗传病，发病率约为 1/5000 ～1/10000 活产婴儿，是引起 IS 最常见的神经皮肤综合征，也是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）通路相关的典型疾病，由 TSC 1 和 TSC 2 基因突变所致。

2）TSC 特征为累及多器官系统的多形性表现，包括脑、眼、心、肺、肝、肾和皮肤的多发性良性错构瘤。

3）癫痫性痉挛发作的风险与皮质结节的数量及 TSC 基因突变类型相关，而 TSC 2 突变引起的皮质结节数量高于 TSC 1 突变¹⁹。

4）继发于 TSC 的 IS 与单纯的 TSC 相比，其头颅 MRI 显示致痫性皮质结节更多。

（2）DEPDC 5 基因相关皮质发育畸形

1）含双壳、Egl-10和 Pleckstrin 结构域的蛋白5（dishevelled，Egl -10 and Pleckstrin domain -containing protein 5，DEPDC 5）基因定位于染色体 22 q 12.3，因 DEPDC 5 转录蛋白包含 DUF 3608 结构域和 DEP 结构域而命名。

2） DEPDC 5 参与 GATOR 1（GTPase -activating proteins towards Rags 1，GATOR 1）蛋白复合体的形成，是 mTOR 1 上游的负调控因子，而 mTOR 通路是细胞增殖和代谢的关键调节因子，继而产生皮质发育畸形和难治性癫痫。

3）大多数 DEPDC 5 相关癫痫患者头颅 MRI 可发现皮质发育畸形，少数患者为阴性，导致皮质畸形的原因可能与 TSC 相似需要“二次打击”的存在，即生殖细胞来源的 DEPDC 5 基因杂合突变在脑组发育过程中发生体细胞突变，导致 GATOR 1 功能严重受损²⁰。

4）DEPDC 5 基因变异导致包括 IS 在内的多种癫痫综合征，其癫痫发作形式均以局灶性发作为主，且起源部位多固定。

（3）SLC35A2 基因相关皮质发育畸形

1）SLC35A2（solute car rier family 35 member A 2 gene，SLC35A2）基因位于 Xp 11. 23，编码尿苷二磷酸半乳糖转运蛋白，有 5 个外显子及 10 个跨膜结构域，其突变导致癫痫、发育障碍、特殊面容等，为 FCD 的候选基因。

2）SLC35A2 的生殖细胞及体细胞变异均可致病，前者可导致 X 连锁显性遗传的早期婴儿癫痫性脑病 22 型，后者可导致一部分非病灶性难治性局灶性癫痫和轻微皮质发育畸形（mild malformations of cortical development，mMCD）。

3）SLC35A2 突变患儿最常见的头颅 MRI 异常为脑萎缩伴髓鞘形成延迟、多灶性不均匀异常片状白质高信号，及胼胝体变薄。

4）研究发现 mMCD 及 FCD 1 型中 29%（4/14）的患者检测到 SLC35A2 基因变异，证实了体细胞 SLC35A2 变异与皮层发育畸形相关，且出现 IS 的机率高。

（4）其他引起结构异常的遗传学病因有文献报告，PI3K/ AKT 信号通路突变是致痫性脑畸形的重要原因，并确定巨脑畸形、半侧巨脑症（heminegalencephaly，HME）和 FCD 为单一致病谱的一部分²¹。HME 特征性表现为受累一侧大脑半球增大，伴皮质结构增厚、异常。除其他癫痫发作类型外，超过 50%的 HME 会发生 WS。

3、遗传代谢性：基因突变引起的代谢紊乱致病²²。目前发现，与 IS 有关的遗传代谢性疾病已超过 25 种，包括氨基酸代谢紊乱、有机酸尿症、脂肪酸氧化障碍、线粒体疾病、溶酶体疾病及金属代谢障碍²³。

（1）国外研究报告约 3%～22% IS 患儿存在先天性代谢缺陷，高达 12% 的苯丙酮尿症患儿可诊断 IS，早期诊断和治疗可阻止 IS 的演变。

（2）Menkes 病可能是 IS 最常见的代谢性病因。 Menkes 病是一种 X 连锁隐性遗传病，其致病基因为 ATP 7 A，编码 P 型 ATP 酶的三磷酸腺苷，辅助铜的转运。但补充铜对 Menkes 病的治疗并没有很好的疗效，抗癫痫药物在疾病早期有效，后期治疗效果欠佳，多数患儿预后不良²⁴。

（3）吡多醇依赖性癫痫（pyridoxine -dependent epilepsy，PDE）是常染色体隐性遗传性疾病，由乙醛脱氢酶 7 家庭成员 A 1 基因（ALDH 7 A 1）及 PLPBP （pyridoxal -5’-phosphate-binding protein，PLPBP）基因突变导致，因缺乏特异性诊断，ALDH 7 A 1 基因位于染色体 5 q 31 上，其突变引起 α-AASA 脱氢酶缺陷，继而引起磷酸吡多醛（pyridoxal phosphate，PLP）缺乏，通常在新生儿期或婴儿期出现难治性癫痫发作。

（4）Leigh 综合征约一半的线粒体病可合并癫痫发作，但引起 IS 的并不多见²⁵。 目前认为其发病机制主要是由异常的基因突变造成线粒体呼吸链酶、丙酮酸羧化酶或丙酮酸脱氢酶系缺失所致。

IS 在美国的发病率为 2.5/10000，芬兰为 4.2/10000，高峰起病年龄为患儿出生后 4~6 个月，仅有 10%的患儿于 12 个月后起病²⁶。

1、IS 依据是否存在侧向性表现，分为局灶性和弥漫性，这种分类对病因判断和治疗决策有实用意义²⁷。

2、IS 依据发作时受累的肌群，分为屈肌型、伸肌型和混合型。屈肌型和混合型占绝大多数，约 92%。

3、IS 依据病因分为症状性和隐源性。

（1）症状性 IS 指有发育异常和已知的结构、代谢或遗传性病因的 IS。常见病因有新生儿感染、新生儿缺氧缺血性脑病、染色体病、神经皮肤综合征和脑发育畸形。

（2）隐源性 IS 多无发育异常且无明确病因，经适宜的治疗，预后相对较好²⁸。