急性敌草快中毒

敌草快（diquat，DQ）是一种非选择性速效灭生性除草剂，与百草枯（paraquat，PQ）同属联吡啶类化合物¹。

1、敌草快的理化性质

敌草快化学名为 1，1'-亚乙基-2，2'-联吡啶，一般以二溴盐形式存在。我国目前市售多为 20%（质量/体积）溶液。纯品敌草快为无嗅黄色结晶，商品化产品通常为深绿色或红棕色。敌草快与百草枯在理化性质等方面的比较见表 1。

2、敌草快中毒的毒代动力学

需重视敌草快毒理学特性：敌草快吸收率低，但是分布迅速且分布广泛；未吸收的原型主要经粪便排出，吸收后的原型及代谢物主要经尿液排出。与其他季铵化合物相比敌草快进入肺脏的速度慢，排出速度快，对肺泡上皮细胞损伤不严重。敌草快经口摄入的毒代动力学模式过程，见图 1。

（1）吸收：敌草快可通过消化道、呼吸道、眼或皮肤黏膜途径吸收，肌肉注射、皮下注射、阴道接触等途径亦有报道^19-20。敌草快经消化道吸收率<10%³，经呼吸道和皮肤吸收率更低，但损伤的皮肤屏障可以使敌草快的吸收率从 0.3% 增加到 3.8%⁴；此外，体外实验证明⁵敌草快吸收入肺组织的速度只有其他季铵化合物（如百草枯）的 1/26 到 1/37。

（2）分布：联吡啶类化合物分布容积大，吸收的敌草快可快速分布至全身⁶。敌草快中毒患者尸检发现：14 h 死亡患者各组织（体液）敌草快浓度由高至低依次为：尿液>眼内玻璃体液>肺脏>肝脏>脑组织>肾脏⁷；143 h 死亡患者各组织敌草快浓度由高至低依次为：肝脏>骨骼肌>肺脏>肾脏>脑组织>心脏⁸。动物实验证实：敌草快在肺脏的半衰期是百草枯的 1/6⁹；对Ⅰ型肺泡上皮细胞造成轻微的可逆损伤，但对Ⅱ型肺泡上皮细胞没有损害¹⁰。

（3）代谢：敌草快在人体内相对稳定，仅少部分在肝脏通过细胞色素 P450 酶将吡啶环氧化成毒性较低的单吡啶酮和双吡啶酮衍生物进行代谢。有研究发现，肠道菌群可以加速敌草快代谢¹¹，主要代谢物单吡啶酮的毒性明显低于敌草快阳离子¹²。

（4）清除：经消化道途径暴露时，大部分（90%～95%）敌草快 24 h 内以原型经粪便排泄，吸收进入血液循环的敌草快及其代谢物在 48 h 内主要经尿液排出¹³。动物实验提示¹⁴敌草快以灌胃方式染毒大鼠后，约 89% 的敌草快以原型经粪便，另有 6% 的敌草快以原型经尿液排出。

3、敌草快中毒的机制

敌草快主要通过氧化-还原过程，产生氧化应激造成靶器官损害。并存在生殖和发育毒性。

（1）氧化应激：敌草快中毒的主要毒理机制是通过还原-氧化过程在细胞内产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS），导致氧化应激¹⁵，进而导致细胞功能障碍¹⁶，且因敌草快氧化还原电位值更高，使其氧化还原能力强于其他除草剂¹⁷。敌草快产生氧化应激损伤过程，见图 2。

（2）神经变性：敌草快中毒死亡患者有相似的神经系统病变：包括轴突变性¹⁸和桥脑髓鞘溶解¹⁹，这些现象的具体机制仍未明确。另外，动物实验证实敌草快在脑内的氧化应激使多巴胺能细胞发生变性²⁰，多巴胺能神经元的形态和数量发生显著变化，并减少了 80% 以上的多巴胺摄取²¹。

（3）生殖和发育毒性：

1）动物研究显示敌草快可引起生殖和发育毒性，包括大鼠²²子代出现白内障和眼部病变、肾集合管损伤。

2）小鼠²³子代骨骼畸形、脐疝。

3）家兔²⁴肝、肠和脉管系统发育问题，以及卵泡发育受损，卵母细胞质量下降，产仔数量减少。

1、1969 年国际上首次报道了敌草快中毒病例²⁵。目前仅检索到美国多个相关数据库分别发布的敌草快中毒流行病学数据：

（1）1998-2011 年间美国职业风险-农药计划警报通知系统（SENSOR）、加州农药法规部农药相关疾病监测计划（PISP）、美国环境保护署农药项目办公室事件数据系统（IDS）²⁶：共有 144 例敌草快急性中毒病例。

（2）美国国家毒物数据系统（NPDS）两段数据（1998-2003 年，2006-2013 年）²⁶：共计 2128 例急性敌草快中毒。

（3）美国毒物控制协会（AAPCC）2018 年度报告²⁷敌草快中毒 406 例。综合以上数据，美国敌草快中毒，职业相关因素占 8%～44%，自杀比例仅为 1%～9%，病死率低（<1%～3%）。

2、我国目前缺乏多中心大样本的急性敌草快中毒流行病学数据。

（1）江苏省 8 所医院急诊科 2015 年 6 月至 2018 年 8 月收治的 43 例“敌草快”暴露史的急性中毒患者数据示²⁸：院内病死率为 18.6%，随访校正后 28d 病死率为 60.0%，死亡组摄入剂量为 100～400 mL，接触途径均为口服。

（2）国内单中心研究示急性敌草快中毒病死率分别为 16.7%²⁹和 28.6%³⁰。

（3）有新闻报道³¹农药市场存在敌草快与百草枯混配和敌草快被百草枯替换的现象。执笔者团队已研究发现：毒物检测明确敌草快被百草枯替换的中毒病例（待发表）；国内文献尚未见毒检证实的敌草快和百草枯混配的中毒病例报道。

急性敌草快中毒的预后与摄入量存在明确相关性。国内的临床实践需要重视血中敌草快定量检测数据的采集和研究。理论上，血中毒物剂量与诊断分级更具相关性。病情评估应结合剂量、临床表现及实验室检查结果等，综合评价并动态评估。

1、瑞士巴塞尔大学的学者 MartinFWilks 根据敌草快阳离子量将患者分为三组³²，进行病情分级和预后评估，可供临床参考：

（1）轻度中毒[摄入＜1 g 敌草快阳离子，如 20% 商品（100 g 敌草快二溴盐/500 mL）＜9.35 mL]：除胃肠道症状外，还可能出现肾功能不全，均可恢复；

（2）中度至重度中毒（摄入 1～12 g 敌草快阳离子，即商品 9.35-112.20 mL）：出现以急性肾衰竭为主要表现的多脏器功能障碍综合征（MODS），三分之二患者可恢复；

（3）暴发性中毒（摄入＞12 g 敌草快阳离子，即 20% 商品＞112.20 mL）：快速进展至多脏器功能衰竭，患者多在 24～48 h 内死亡。

2、此外，世界卫生组织国际化学品安全规划署（International Programme on Chemical Safety）通过总结敌草快中毒病例的文献资料，界定敌草快的致死剂量为 6～12 g³³。