眼组织缺损

1、遗传学关联总结

（1）缺损发生的遗传基础很复杂。

（2）缺损可单独发生或与全身系统性异常并发。

（3）与染色体畸变相关的缺损更可能并发全身系统性异常。

（4）许多基因被证实与缺损相关，这表明脉络膜裂隙形成和闭合发展的过程是复杂的。

（5）表型差异很大，与基因型无关。

（6）孤立性缺损（无全身系统性异常）可以是散发性，也可以是家族聚集性（常染色体显性、常染色体隐性或 X 连锁遗传）。

（7）缺损与几种综合征相关，主要包括“眼缺损、心脏缺陷、鼻后孔闭锁、生长迟缓、生殖器和/或泌尿异常、以及耳异常和耳聋（CHARGE）综合征”。尽管鉴定了 CHARGE 综合征的基因（CHD 7），但尚不清楚其基因产物的具体功能。

（8）经鉴定，胚胎学上，SHH、PAX 2、PAX 6、VAX 基因与视裂形成和闭合相关。但MAC 研究¹未能揭示眼底缺损患者中 PAX 6、CHX 10 和 SIX 3 的任何致病性突变。在另一项对 30 例眼底缺损患者的研究中，未发现 PAX 6 基因突变²。而且有这些基因突变的患者并非都会发生缺损，如表 1 所示，还有许多其他基因与缺损相关。

2、眼组织缺损与系统性异常相关性

除眼组织缺损外，遗传性缺损和染色体缺陷相关病例还可能与系统性异常有关。既往研究完整地列出了缺损与系统性综合征以及确定的基因位点或染色体畸变的关联性^3-4。对信息进行了评价，结果见表 1 和表 2。

1、散发性缺损是环境因素造成宫内损伤所致。

（1）环境致病因素大多有间接证据支持。

（2）致病因素包括维生素 A 缺乏、孕妇糖尿病、甲状腺功能减退、孕妇服药（如沙利度胺、卡马西平、乙内酰脲）以及孕妇酗酒等。

（3）在实验动物（如大鼠和小鼠）中已证明，妊娠期间暴露于视黄酸、糖精、辐射和叶酸缺乏会使得后代发生缺陷。

2、遗传来源，但外显率低或表现度低。

3、遗传易感性和环境因素共同作用。

妊娠第 3 周原肠胚形成后不久，在内侧前神经板中指定了最终发育成视觉系统的视野⁵。视泡形成为前脑突起。靠近视泡的表面外胚层形成晶状体基板，然后进入晶状体泡。视泡远端未来会形成神经视网膜，而近端未来会形成视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）。视泡内陷形成双层视杯。视泡远端成为视杯内层并发育为神经视网膜，而源自视泡近端的外层形成 RPE。沿视杯和视柄形成的眼腹侧内陷，称为胚胎/脉络膜/胎儿裂隙，其使得间质进入视杯。此裂隙通常在妊娠 5-7 周（约 17 mm 阶段）闭合。

1、眼发育的各个阶段均需要几种不同组合的眼区转录因子，例如 PAX 6、SIX 3、LHX 2 和 RAX⁶。

2、细胞固有的转录因子与外源信号相互作用并调节外源信号。视泡包含视网膜干细胞，能够基于适当的信号组合变为神经感觉视网膜细胞、RPE 或视杆。在视泡阶段，发育为神经视网膜的远端部分表达 VSX 2（Visual System Homeobox 2，VSX 2），而发育为 RPE 的近端部分表达 MITF（melanogenesis associated transcription factor，MITF）。视柄将表达 PAX 2。RPE 与神经视网膜的边界由 MITF 与 VSX 2 的相互拮抗作用决定，而视柄与神经视网膜的边界由 PAX 2 与 PAX 6 的拮抗作用决定⁷。

3、多种外源性因子，包括转化生长因子（transforming growth factor，TGF-β）家族成员、成纤维细胞生长因子、音猬因子（sonic hedgehog，SHH）和 WNT 信号通路，可调节内源性因子的作用⁸。

在发育过程中，当神经外胚层增生导致胚胎裂边缘内层外翻时，会发生眼胚裂闭合不良的结果。如果神经外胚层尚未分化为视网膜，裂隙仍可能闭合，导致间膜（intercalary membrane，ICM）扩张性缺损。但是，如果视网膜已经开始分化，则不会发生融合，从而形成真性眼眶囊肿⁹。