乳糜泻

一、背景

1、乳糜泻（CD）是全球最常见的遗传相关食物不耐受。乳糜泻是一种多因素、自身免疫性疾病，发生于遗传易感个体。^[1]它是由已充分鉴定的环境因素（存在于小麦、黑麦和大麦中的面筋和相关prolamins）触发的，自身抗原也是众所周知的（即普遍存在的酶组织转谷氨酰胺酶）。该疾病主要累及小肠，并逐渐导致小肠粘膜变平。

2、在该定义中，患者可进一步定义为患有无症状、潜在或潜伏性乳糜泻。^[2]

（1）无症状性乳糜泻是指符合上述定义但未出现症状的患者。通常，通过筛查乳糜泻风险增加的无症状个体进行此类诊断。

（2）潜在乳糜泻描述了具有特异性血清自身抗体的患者，可能有或可能没有与乳糜泻一致的症状，但缺乏对肠粘膜的自身免疫性损伤的证据。

（3）最后一类乳糜泻患者表现为所谓的潜伏性乳糜泻：粘膜形态正常（如电位）但已知在其一生中的某个时间点患有麸质依赖性肠病的个体。

3、乳糜泻的遗传易感性由人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）II类区域中已充分确定的单倍型（即DR3或DR5/DR7或HLA DR4）赋予。这种单倍型在粘膜的抗原呈递细胞（主要是树突状细胞）上表达；约90%的患者表达DQ2异源二聚体，约7%的患者表达DQ8异源二聚体。其余3%的患者仅拥有一半的DQ2异源二聚体。

4、乳糜泻可发生在生命的任何阶段；60岁以上人群的诊断并不罕见。

Rubio-Tapia等^[3]的数据显示，近半个世纪以来，美国未确诊的乳糜泻急剧增加，从20世纪40年代末的0.2%增加到50年后的0.9%。

二、病因

1、出生方式似乎影响遗传易感个体乳糜泻的发病，可能是由于通过剖宫产分娩出生的婴儿微生物群异常。^[4]

2、母乳喂养具有保护作用。^[5]在继续哺乳的同时引入面筋有很强的保护作用。^[6]此外，早期（年龄≤3个月）首次暴露于麸质可能有利于易感个体发生乳糜泻。正如斯堪的纳维亚国家的研究中所记录的，断奶时大量的麸质与发生乳糜泻的风险增加相关。^[7]最后，重复轮状病毒感染^[8]以及其他感染^[9]在婴儿期似乎与遗传易感个体发生乳糜泻自身免疫的风险较高相关。

尚未证实疫苗接种对乳糜泻的有利作用。^[10]

三、发病机制

乳糜泻是一种自身免疫性疾病，已发现组织转谷氨酰胺酶（tTG）是异常免疫反应所针对的自身抗原。麸质是触发乳糜泻的单一主要环境因素，其与HLA DQ2的II类单倍型（单倍型DR-17或DR5/7）具有狭窄和高度特异性的相关性，在较小程度上与DQ8（单倍型DR-4）具有较小的特异性。

在过去几年中，关于乳糜泻发病机制的科学知识显著增加；现在更好地理解了先天性免疫和获得性免疫的联合作用。

1、固有免疫

上皮内淋巴细胞（IELs）在上皮细胞的破坏中起重要作用。通过其表面表达的特异性自然杀伤受体（NKR），IEL识别应激和炎症诱导的肠细胞表面的非经典主要组织相容性复合体（MHC）-I分子。这种相互作用导致这些武装效应IEL的激活成为淋巴因子激活的杀伤细胞；它们以T细胞受体（TCR）非依赖性方式引起上皮细胞死亡。这种杀伤作用通过细胞因子白细胞介素（IL）-15特别增强，白细胞介素在腹腔黏膜中高表达。研究发现NKG2D在乳糜泻的肠道炎症中起着至关重要的作用。^[11]

2、适应性免疫

对麸质的适应性免疫应答已被充分描述，在与HLA-DQ2或DQ8分子的特异性结合和刺激麸质特异性CD4 T细胞中证实了特异性肽序列的鉴定。这些T细胞表达α/βTCR，并且可以从固有层中分离并培养。在体外，它们已被证明能识别通过与DQ2或DQ8分子相互作用呈现的特异性面筋肽。

麸质是一种复杂的大分子，含有丰富的脯氨酸和谷氨酰胺残基，使其在很大程度上无法消化。在通常情况下，麸质（部分）不被胃肠道吸收。面筋由谷蛋白和醇溶蛋白组成，醇-水溶性部分。这些醇溶蛋白根据电密度进一步分为α、γ和omega组分。^[12]

在这些组分中，一个特殊的肽片段是α醇溶蛋白33聚体，它含有一个免疫显性肽片段。该片段通过tTG脱酰胺。tTG是一种普遍存在的酶，已知可将谷氨酰胺脱酰胺为谷氨酸，在肽内产生强负电荷。这种修饰对于增加固有层抗原呈递细胞上HLA-DQ2或DQ8分子结合口袋内正电荷的选择是至关重要的。当传递给麸质特异性CD4 + T细胞时，其诱导增殖和Th1细胞因子应答诱导，主要是释放干扰素-γ。

B细胞通过这种HLA相互作用接受信号，导致tTG自身抗体产生。这些自身抗体的作用尚不清楚；已证明它们沿着上皮下区域沉积，即使在血清学阳性之前外观正常的肠活检结果中也是如此，并且没有发生明显的上皮细胞损伤。

四、流行病学

1、发病率（美国）

敏感和特异性血清学检测的可用性使得通过检测具有典型粘膜变化的症状轻微甚至无症状病例来评估乳糜泻的真实患病率成为可能。^[13]筛查研究表明，乳糜泻的患病率非常高，在整个北美几乎1%的普通人群中发生。^[14-15]

2、发病率（国际）

乳糜泻在欧洲与北美一样常见，但目前已在世界许多其他地区（包括非洲和中东国家）以及亚洲的人群中检测到，撒哈拉儿童的患病率在全球范围内最高。^[16]

此外，在过去几十年中，乳糜泻的患病率似乎急剧增加。^{[14-15,17-18]}在瑞典北部，在1000例成人的未选择人群中使用血清学/内镜联合方法进行的流行病学调查发现患病率几乎为2%。^[19]

流行病学数据确实记录了全球患病率的真实增加，发生率约每20年翻倍。环境因素的伴随可能是导致这一情况的原因，但其中大多数尚不清楚。解释这种增加的假设包括：卫生假设，^[20]通过选择性剖宫产分娩的出生率增加，^[21]通过所谓的瑞典流行病^[22]和重复感染（轮状病毒感染，但也包括婴儿早期的一般非胃肠道感染）显著记录的婴儿喂养方式的变化。^[9]

瑞典最近的一项调查证明，早期接种疫苗不是乳糜泻发生的危险因素。^[10]

一项研究报告称，生活在英国社会经济匮乏地区的儿童不太可能被诊断为CD。该研究补充说，更多地实施诊断指南可以在更贫困的地区更好地确定病例。^[23-24]

3、死亡率

乳糜泻的发病率可能较高。其并发症范围从骨量减少、骨质疏松症或两者兼有到女性不育、身材矮小、青春期延迟、贫血，甚至恶性肿瘤（主要与胃肠道相关[例如，肠道T细胞淋巴瘤]）。因此，未经治疗的乳糜泻患者的总死亡率增加。

证据还表明，死亡风险与诊断延迟成比例增加，显然取决于饮食；不遵循无麸质饮食的受试者死亡风险增加，高达一般人群的6倍。死亡率增加最常见的原因是诊断后3年内发生的肠道恶性肿瘤。^[25-26]一些间接流行病学证据表明，肠道恶性肿瘤可成为未确诊乳糜泻患者的死亡原因。^[27]

4、种族偏好

在一些种族中，如撒哈拉人口中，已在多达5%的人口中发现乳糜泻。如上所述，认为乳糜泻在非洲、中国或日裔人群中极为罕见或不存在。

5、性别偏好

大多数研究表明，女性的患病率范围为1.5:1至3:1。

6、年龄偏好

乳糜泻可发生在生命的任何阶段；60岁以上人群的诊断并不罕见。典型的胃肠道儿科病例通常出现在9-18个月的儿童中。成人也可发生乳糜泻，通常由感染性腹泻发作或其他肠道疾病促发。

五、解剖

乳糜泻主要累及小肠。该器官图解分为三个区域：十二指肠（开始于幽门之外，位于胃的末端）、空肠和回肠（结束于回盲部，大肠的起始部）。这三个部分具有相似的组织结构，负责身体的大部分营养吸收。肠壁有四层，从肠腔向内分为粘膜、粘膜下层、肌层和浆膜。粘膜的两个主要功能是完成营养物质和电解质的所有消化-吸收过程，并通过排除外来抗原和毒素提供屏障功能。

乳糜泻影响粘膜层：在这里，级联免疫事件导致组织学记录的变化。

六、病理学

经典的腹腔病变发生在近端小肠，典型的组织学改变为绒毛萎缩、隐窝增生和上皮内淋巴细胞增多。已经描述了三个独特和进展的组织学阶段，称为Marsh分类。^[28]乳糜泻的组织学变化分类如下：

1、0型或浸润前期（正常）

2、1型或浸润性病变（上皮内淋巴细胞增加）

3、2型或增生性病变（1型 + 增生性隐窝）

3型或破坏性病变（2型 + 进行性更严重程度的绒毛萎缩[称为3a、3b和3c]）