(1)在 T 细胞中,TCR、诱导 T 细胞共刺激分子(T-Cell Co Stimulator,ICOS)、IL-2R 等受体刺激后能使 PI3Kδ 信号通路活化。在 T 细胞中 PI3Kδ 被抑制时,幼稚 CD4+T 细胞分化成辅助 T 细胞 1(Th1)、Th2 和 Th17 细胞将延迟或阻碍[6-7]。
(2)PI3Kδ 活化程度与 CD8+T 细胞分化和记忆形成有关。正常情况下,幼稚 CD8+T 细胞利用脂肪酸氧化和线粒体呼吸来满足它们相对较低的能量需求;随着幼稚细胞活化后,代谢方式转变成脂质合成和糖酵解来迅速提供足够的能量进行效应功能。PI3K 信号通路中 S6 过度活化后使得 T 细胞代谢倾向于采用糖酵解和脂质合成,从而较多的 T 细胞分化为效应细胞,使得初始 T 细胞减少。因此 CD8+T 细胞的分化需要通过 PI3K 信号才能维持[4]。
4、B 细胞相关介导机制
(1)在 B 细胞中,BCR、IL-4 R、CXCR5 等受体刺激后使得 PI3Kδ 信号通路活化,活化的 PI3Kδ 激活了 AKT 和 mTOR,抑制了 FoxO1 的表达。在 B 细胞中,FOXO 转录因子诱导与免疫球蛋白基因重组和发育相关的基因的表达,例如重组激活基因(Recombination Activating Gene,Rag)1、Rag2、Ikaros 和 Il7a[8]。同时 PI3K 信号过度活化引起 FOXO1 失活和 VDJ 重组抑制导致 B 细胞在骨髓中发育受抑制。
(2)在 APDS 患者中已发现 RAG 表达异常和阴性选择异常导致发育成异常表型的 B 细胞。在 B 细胞中 PTEN 或 FoxO1 的缺失会影响免疫球蛋白类型转换 [8-9],这表明 PI3K 信号过度活化会抑制免疫球蛋白类型转换,故在 APDS 中 IgG 和 IgA 降低、IgM 水平升高。