鼻腔鼻窦粘膜黑色素瘤

鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤（sinonasal mucosal melanoma，SNMM）是一类易发生转移、预后不良的侵袭性肿瘤，其症状无特异性。它是一类罕见的肿瘤，通常诊断时已患者处于疾病晚期，预后较差。

1、已提出的可能的风险因素包括非洲或日本血统、烟草和甲醛暴露以及既往鼻腔鼻窦黑变病史^[1-2]。SNMM 与紫外线辐射暴露无关^[1,3-4]。

2、SNMM 的病理生理学机制尚不清楚，尚无明确的前期病变^[5]。

3、长期以来，已知鼻腔鼻窦粘膜中存在黑色素细胞，并已将其量化。有假说认为在某些情况下，这些上皮内黑色素细胞意味着前期病变^[6]。

4、有证据表明，鼻腔鼻窦黑色素细胞具有抗微生物和免疫功能（例如抗原呈递和细胞因子产生），并在多环芳香烃的代谢中明确发挥作用。这项发现表明 SNMM 的发生与吸入环境中物质和先天性免疫因素相关^[1,7]。

1、部位分布

大约 70%的 SNMM 起源于鼻腔，最常见的部位是鼻甲和鼻腔侧壁，其次为鼻中隔^[3,8-10]。SNMM 较少发生于鼻窦，其中上颌窦比筛窦、额窦或蝶窦更常见。SNMM 可能弥漫性累及鼻腔鼻窦粘膜，有不同色素或无色素，使得在某些情况下难以精确定位原发病灶部位^[11]。

2、年龄分布

SNMM 这类肿瘤好发于 50 岁至 80 岁，患者中位年龄为 70 岁^{[3,5,8-9,12-13]}。大多数研究显示，SNMM 男女发病比率相当，女性占比略高^[3,8-9]。

3、发病率

（1）一项美国的国家癌症数据库（national cancer database，NCDB ）研究显示，原发性粘膜黑色素瘤占所有黑色素瘤的 1.3%，其中 55%位于头颈部^[4]。因此，尽管 SNMM 是头颈部最常见的黏膜黑色素瘤，但其占所有黑色素瘤的 1%以下，占所有鼻腔鼻窦肿瘤的 5%。

（2）SNMM 在美国的发病率约为 0.05/100000^[9]。国家癌症研究所的监测，流行病学和最终结果数据库研究报告，从 1987 年至 2009 年，美国原发性头颈部粘膜黑色素瘤（head and neck mucosal melanoma，HNMM）的发病率升高（年度百分比变化（annual percent change，APC）2.4%；P < 0.01）。该趋势主要是由于 SNMM 的发病率增加所致（APC 2.7%；P < 0.01），55-84 岁的白人女性发病率最高（APC 5.1%；P = 0.01）^[14]。

（3）瑞典 NCDB 研究报告 SNMM 的发病率显著增加（女性>男性）。据报导，SNMM 发病率随年龄增加而升高，男性女性的发病率均在 80 岁后达到峰值^[15]。发病率升高部分是由于更优诊断工具的使用（如光纤眼照相机、CT和 MRI）从而实现了更高的检测率，不过这在上述流行病学研究中并未清楚阐明。

1、组织病理学

（1）原发性 SNMM 的特征性组织病理学特征是肿瘤异质性。最有助于诊断的特征包括黑色素、存在明显的核仁、上皮内黑色素细胞增生和高有丝分裂率^[16-17]。仅在罕见情况下有明确的原位病变或前期病变。事实上，仅在 20%的 SNMM 患者中发现了表面衍生或连接性黑色素细胞活性，16%的病例中发现了佩吉特病样扩散（pagetoid spread）^[16]。

（2）在细胞学水平上，SNMM 通常由中等大小的类浆细胞至大的上皮样细胞组成，细胞边界明显。可单独或混合存在的其他细胞形态包括梭形、横纹肌样、小细胞型（也称为未分化）和透明细胞类型（细胞气球样变性）^[16,18-22]。SNMM 未分化的形态可与其他类型的肿瘤混淆^[16,18]。SNMM 中的肿瘤细胞通常排列成实性的、松散粘合的、泡样或器官样形式^[19,21,23]。最近，一项纳入 25 例患者的研究描述了两种 SNMM 亚型：单房性（72%）和多房性（28%）；据报告，多房性 SNMM 患者的结局最差^[24]。

（3）肿瘤细胞或巨噬细胞胞质内黑色素（如果存在）有助于疾病诊断。不过，据报道 30%-70%的病例为非黑色素性黑素瘤^{[15-16,18-19,24-27]}。无色素性 SNMM 的病理学诊断具有挑战性。SNMM 的组织病理学表现可类同于其他恶性肿瘤，从而导致误诊，延误治疗^[5,28]。关于组织病理学鉴别诊断，无色素性 SNMM 与主要由未分化细胞组成的肿瘤相鉴别，如尤文氏肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和神经内分泌肿瘤^[28]。因此，需要进行免疫组化以诊断无色素性 SNMM。

（4）尽管对于原发性 SNMM 而言，原位黑色素瘤的标准尚未明确，但其通常表现为非典型黑色素细胞的上皮内融合性增殖^[22]。由于表面上皮较薄且经常发生溃疡，在呼吸道上皮或鼻窦腺的切片上通常不易识别出这种特征。10%-67%的病例报告了原位黑色素瘤^[22,29]。

（5）在一项回顾性研究中，在 83%的 SNMM 中观察到上皮内黑色素细胞增殖，而在对照鼻窦样本中未观察到显著的黑色素细胞增殖^[22]。在这些病例中，大多数（67%）的免疫组化染色结果显示为原位黑色素瘤。在 16%的病例中发现了黑色素细胞增生，黑色素细胞增生定义为上皮内黑色素细胞增生，无融合性生长或明显异型性。尽管已有观点认为这种常见的黑色素细胞增殖是黑色素瘤的前期病变^[22]，但尚未完全了解这些增殖病变的临床表现。

（6）最近的一例病例显示，在 5 年期间，临床黑变病伴极少量上皮内黑色素细胞增殖可进展为原位黑色素瘤^[2]。尽管接受了多种有创性治疗，随访发现患者在 2 年后患上侵袭性黑色素瘤。最终，患者在首次就诊约 10 年后发生肺转移，并在 1 年半后死亡。

2、免疫组化（immunohistochemistry，IHC）

（1）原发性 SNMM 的免疫表型与皮肤黑色素瘤相似，常进行 S 100 蛋白、SOX-10、HMB-45、MART-1、Melan-A、MiTF、酪氨酸酶和波形蛋白染色^[16,22,30]。相关研究（数量较少）也显示其他标记物的表达，包括脂肪酸合成酶、CD 63（NKI/C 3）、CD 68/KP 1 或 p 16 缺失（74%），这可能会混淆诊断^[23,31]。SNMM 也可表现出上皮细胞标志物（包括细胞角蛋白和上皮膜抗原）、肌源性标志物（包括结蛋白）、神经内分泌标志物和神经丝蛋白的异常表达，可导致误判、误诊^[16-17,32]。

（2）虽然某些标准操作规程和自动化提高了不同实验室间 IHC 的一致性，但实验室之间的 IHC 结果仍然不统一。某些研究发现 S 100 是黑色素细胞的优良染色标记物，但在其他染色条件下，S 100 在朗格汉斯细胞和树突状细胞中的着色强度比黑色素细胞更高。

（3）核染色存在变异性。某些实验室的免疫组化结果显示上皮内黑色素细胞中的 MiTF 染色强，而其他实验室则显示 SOX-10 染色更强。意识到这种变异性很重要。为了评价上皮内黑色素细胞增殖，发现粘膜部位的首选核染色标记物是 MiTF。基于其实验室条件，其他人可能倾向于选择 SOX-10。

（4）大多数 SNMM（> 88%）S 100 染色阳性，但这在小细胞型 SNMM 较少见（66%）。需要注意的是，S 100 不是特异性标志物，并且可其他细胞类型和肿瘤中表达^{[16,19,23,32-34]}。此外，相比于在 SNMM 中表现出更一致、稳健的阳性结果的 SOX-10，S 100 这一标记物并不敏感^[35]。

（5）有报告称，由于 HMB-45 的染色强度较高，因此其对原发性口腔和鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤的敏感性高于其他标记物^[34]。MiTF 是一种具有敏感性和相对特异性的核标记物，可使组织细胞染色；MiTF 这种非黑色素细胞染色标记物，在真皮层和粘膜下层比在粘膜上皮相更易成为混淆因素^[22]。作为与 SOX-10 相似的核染色标记物，MiTF 在检测上皮内黑色素细胞增殖方面非常有用，而常规粘膜上皮组织学切片则难以做到这一点^[22]。

（6）最近发现的标志物——黑色素瘤优先表达抗原（preferentially expressed antigen in Melanoma，PRAME）——与黑色素瘤相关^[36]。由于粘膜黑色素瘤罕见，尚未在该类型肿瘤中全面研究 PRAME。现有报告（数量较少）提示 PRAME 与粘膜部位恶性肿瘤相关，鼻腔鼻窦肿瘤与非鼻腔鼻窦肿瘤之间的 PRAME 评分无显著差异^[37]。

3、分子研究

（1）通过基因分析发现了许多频发的基因突变，包括但不限于 NRAS、BRAF、KIT 和 TERT^[37-43]。在 41%的 SNMM 中发现了致癌基因突变，位于鼻窦和鼻腔的肿瘤之间的突变率无显著差异（分别为 30%与 13%，P = 0.09）^[42]。在大多数病例中，通过比较基因组杂交技术发现染色体增加；染色体 1 q 在所有 SNMM 中均增加，6 p 和 8 q 增加的占比分别为 93%和 57%^[44]。

（2）高达 30%的 SNMM 中存在 NRAS 突变，但 BRAF 激活突变不常见（0%–12%）^{[38-42,45-46]}。某些研究显示 NRAS 突变与 SNMM 的预后相关^[37]。此外，在 4%-13%的 SNMM 中发现了 KIT 突变，低于其他部位的原发性粘膜黑色素瘤报告的比例-40%^{[38-42,45-46]}。目前公认 c-KIT 的 IHC 检测与口腔和鼻腔鼻窦黏膜黑色素瘤中是否存在 c-KIT 突变无关^[38]。

（3）TERT 启动子突变的发生率虽然在皮肤黑色素瘤中发生率较高，但在 SNMM（8%）中较低，其临床意义尚未明确^[43]。此外，已有研究表明 SNMM 中存在 PI 3 K/Akt 和 RAS-MAPK 通路的联合激活^[39]。在肿瘤抑制基因中，SNMM 中存在 48%的 PTEN 和 55%的 p 16/INK 4 a 缺失^[39]。SNMM 中尚未检测到编码 G 蛋白亚基的 GNAQ 和 GNA 11 基因突变^[47]。除上述突变外，相关研究还报告了许多其他不常见和非频发的分子改变^[48-51]。

1、应对 SNMM 进行分期，以评估转移性疾病并排除其他部位的原发性黑色素瘤。进行分期应考虑进行完整的皮肤和眼科检查以及适当的全身影像学检查，包括正电子发射断层扫描 CT 和脑磁共振成像^[28]。与大多数罕见肿瘤一样，不存在由可靠统计数据支持的分期方案。实际上，当前第 8 版美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）癌症分期手册的 HNMM 章节和鼻腔与鼻窦癌章节中的分期均适用于 SNMM。

2、在使用 肿瘤分期（tumor node metastasis，TNM ）方案之前，SNMM 使用 Ballantyne 于 1970 年描述的分期系统超过 30 年^[52]。Ballantyne 分期的 I-II 期分期基于是否存在局部病灶（不考虑大小或范围）、局部转移和远处转移。

3、2002 年，第 6 版 AJCC 分期手册提出了鼻腔和鼻窦肿瘤（car tumor node metastasis，carTNM）分期系统^[53]，鼻腔鼻窦黑色素瘤无专门的分期系统。2003 年，Thompson 等提出了新的 TNM 分期系统，其中包括局部病变（单发与多发）、区域淋巴结状态和远处转移^[16]。此后不久，Prasad 等人^[54]强调局部浸润的水平，对早期肿瘤（N 0）概念进行了更新。2009 年，第 7 版 AJCC 分期手册介绍了 HNMM 的专门分期系统（mucosal melanoma tumor node metastasis，mmTNM）^[55]，其与当前（第 8 版）模式不同之处在于其尚未纳入淋巴结外侵犯^[56]。第 8 版 AJCC 手册提供 carTNM 和 mmTNM 分期（表 1）。

4、过去十年中，一些研究专门比较 SNMM 既往这些分期系统，并得出不同的结论^[9,18,57-58]（表 2）。尽管有 1 项大型研究^[9]支持使用 mmTNM 分期，但有 3 项小型研究发现 carTNM 分期更好^[18,57-58]。随着检测、诊断和治疗方法的不断发展，了解这两种分期系统对 SNMM 分期很重要。