AD 的可控危险因素主要包括血管相关危险因素、生活行为方式、社会心理因素等;年龄、性别、家族史和携带载脂的多蛋白E(apolipoprotein E,APOE)ɛ4 等位基因是AD发病的重要不可控危险因素之外;还有多种与AD 发生发展相关的保护性因素,包括青少年期文化教育、成年期工作复杂程度以及中晚年业余时间参加社交、认知或智力刺激活动以及体力锻炼活动等[2]。
可控危险因素
1、血管危险因素
(1)高血压病高血压病被认为是 AD 的独立危险因素之一,确切机制尚不明确,多数认为高血压病能够导致多种心脑血管疾病,或者影响脑内病理变化,如导致神经原纤维缠结增多,进而与 AD 的发生有关。一项 50 岁以上中老年人的队列研究发现中年期高血压病可使老年期 AD 发病风险增加近 1 倍[3](证据等级:Ⅲ级)。也有研究认为,老年期舒张压低[<70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]与 AD 风险增加有关[4](证据等级:Ⅲ级)。(2)糖尿病糖尿病也是 AD 的危险因素之一,糖尿病控制不佳患者及糖尿病病程较长者均与更大幅度的认知功能下降有关[5](证据等级:Ⅲ级)。Hisayama 队列研究结果表明糖尿病患者的 AD 发病风险是非糖尿病患者的 2 倍[6](证据等级:Ⅲ级)。糖尿病还可增加轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)发的患病风险,且可使 MCI 转化为痴呆的风险增加 1.5~3 倍(证据等级:Ⅱ级)。此外,糖尿病相关并发症(例如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变)也会增加患痴呆的风险[7-8][证据等级:Ⅲ级)。(3)血脂异常流行病学研究证实中年期高胆固醇水平是痴呆的独立风险因素。中年期血清总胆固醇水平高(≥6.5 mmol/L)的 AD 发病风险是总胆固醇水平<6.5 mmol/L 者的 2.8 倍[216](证据等级:Ⅲ级)。(4)超重或肥胖1)一项队列研究随访发现,与正常身体质量指数(Body Mass Index,BMI<25 kg/m2)者相比,中年期超重(BMI≥25 且<30 kg/m2)使 AD 发病风险升高了 1.1 倍,肥胖(BMI≥30 kg/m2)使 AD 的发病风险升高了 2.1 倍[9](证据等级:Ⅲ级),这可能与脂肪组织产生大量细胞因子激活炎症反应以及胰岛素抵抗有关[10]。2)老年期肥胖与 AD 之间的关系较为复杂,多项研究认为老年期体重减轻与痴呆的发病风险升高有关[11-12],而且与正常人群相比,AD 患者中体重减轻的发生率更高[13],原因目前尚未明确(证据等级:Ⅲ级)。(5)饮食
(6)吸烟与有害饮酒1)多项研究证实吸烟能够使 AD 的发病风险升高[16-17](证据等级:Ⅲ级)。原因可能是,吸烟使自由基的产生增多、激活脑内的氧化应激反应从而导致脑内的病理改变[17]。2)有害饮酒也与 AD 发病有关,有研究表明中年期频繁饮酒的老年人患 MCI 的风险是不常饮酒者的 2.6 倍,中年期频繁饮酒的 APOE ε4 等位基因携带者患痴呆的风险是不饮酒的非携带者的 3.6 倍[18](证据等级:Ⅲ级)。(7)心脑血管疾病1)卒中能够增加 AD 的发病风险,队列研究表明,有卒中史的老年人 AD 发病风险是无卒中史者的 2 倍[19](证据等级:Ⅲ级)。2)心血管疾病也与 AD 发病密切有关,其中老年期伴有房颤病史患者的 AD 发病风险是无房颤病史者的 2.5 倍[20-21](证据等级:Ⅲ级)。3)Framingham 研究表明,较低的心脏指数与 AD 发病风险升高相关[22](证据等级:Ⅲ级),而且心衰患者的 AD 发病风险是无心衰者的 1.8 倍[23](证据等级:Ⅲ级),这可能也与心衰导致低灌注,进而导致神经细胞缺氧损伤有关[24]。
(8)多种血管危险因素的联合作用一项纳入糖尿病、高血压病、心脏病和目前吸烟 4 项危险因素的队列研究发现,存在 3 种或以上危险因素的人的 AD 发病风险是无危险因素的人的 3.4 倍[25](证据等级:Ⅲ级)。另一项研究表明,7 项 AD 的可控危险因素(糖尿病、中年期高血压、中年期肥胖、缺少体力活动、抑郁、吸烟、低教育程度)的综合人群归因危险度为 49.4%[26](证据等级:Ⅲ级)。
2、社会心理因素
(1)低教育程度教育水平与各种类型痴呆的患病风险呈负相关[27-32](证据等级:Ⅲ级)。低教育水平增加了痴呆的风险[33-41]且与更高的 AD 患病率相关[42](证据等级:Ⅲ级),而这也可能是我国农村地区 AD 患病率要高于城市地区的原因之一。2008 年一项全国多中心的调查显示,城市中教育程度分别为文盲、小学、初中及初中以上的老年人群 AD 患病率分别为 7.29%、2.14%、1.02%和 0.82%[43][44-45]。(2)抑郁状态AD 患者中有抑郁症的比例较正常人群高,有研究表明有早发抑郁症病史的患者 AD 发病风险是无抑郁症者的 3.8 倍,迟发性抑郁症者为 2.3 倍[46](证据等级:Ⅲ级)。(3)睡眠障碍1)睡眠障碍与 AD 的发生可能存在双向关联[47]。2)失眠是 AD 的危险因素之一,失眠患者的 AD 发病风险是无失眠者的 1.5 倍[48](证据等级:Ⅱ级)。3)睡眠呼吸障碍者 MCI 或 AD 的患病年龄提前,认知功能下降速度加快[49],AD 的发病风险是无睡眠呼吸障碍者的 1.58 倍[50](证据等级:Ⅲ级)。
2)研究显示无论在年轻人[54]、还是老年人[55],通过参加各种增加脑力活动的项目,如打牌、阅读、学习新知识等,均可以减少痴呆的发病风险。这种脑力活动还可以贯穿于其他多种日常活动中,包括社交活动、针织、园艺、演奏乐器等,也都表现出对痴呆发病的保护作用[56]。(5)其他1)已有多项临床研究表明包括嗅觉、听觉和视觉系统在内的感觉系统的异常能够增加 AD 患病风险,可能在 AD 临床症状出现之前就已经存在[57-60]。轻度、中度或重度听力损失分别使患痴呆的风险增加 2 倍、3 倍或 5 倍[61](证据等级:Ⅱ级)。嗅觉减退与更高的遗忘型轻度认知功能障碍(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)发病风险相关,而且可以预测 aMCI 至 AD 的转化[62](证据等级:Ⅲ级)。AD、MCI 患者视觉对比敏感度及视网膜神经纤维层厚度均明显低于健康组[63-64](证据等级:Ⅲ级)。2)大量流行病学研究证实脑外伤史与 AD 具有相关性,中重度脑外伤史是 AD 发病的重要危险因素[65]。其中伴有意识丧失的脑外伤可使 AD 发病风险升高 82%[66](证据等级:Ⅱ级),这可能与脑外伤导致的神经炎症反应、弥漫性脑损伤等有关[67]。
不可控危险因素
1、除 AD 可控危险因素,还存在年龄、性别、遗传因素以及家族史等不可控因素,这些因素并非相互独立,而是互相关联,因此综合评估能够更准确地预测 AD 的发病风险。
(1)年龄
年龄是 AD 最大的危险因素,大多数散发性AD患者都是在65岁以后起病。世界范围内不同国家的流行病学研究都证实 AD 的发病率和患病率随着年龄增长而升高。荟萃研究的结果显示,在 60 岁以后,AD 的发病率每10年会增高一倍 [68]。尽管年龄是 AD 最大的危险因素,需要注意的是 AD 并不是老化的必然结果,而老化本身也并不足以导致 AD 的发病。
(2)性别
性别也是影响 AD 发病的一个重要危险因素。荟萃研究的结果显示男性比女性的痴呆患病率低19%~29%[68],造成这种差别的一个可能原因是女性的寿命比男性更长,而在高龄人群中痴呆的发病率更高。
(3)遗传因素
1)除了年龄,AD 最为明确的危险因素是遗传因素,这包括 AD 的致病基因和风险基因。目前已知的 AD 致病基因有三个,分别是位于21号染色体的淀粉样蛋白前体基因(amyloid precursor protein,APP),位于14号染色体的早老素-1基因(presenilin 1,PSEN1)和位于1号染色体的早老素-2基因(presenilin 2,PSEN2)。携带有 APP 或者 PSEN1 基因突变的人群100%会发展为 AD,而携带有 PSEN2 基因突变的人群,其发展为 AD 的概率为95%[69]。携带有 AD 致病基因突变的 AD 患者约占 AD 总患者数的5%左右,这部分患者通常在65岁之前就会起病。
2)在 AD 的风险基因中,研究最为深入和获得最广泛认可的是载脂蛋白 E 基因(apolipoprotein E,APOE)。人 ApoE 基因位于第19号染色体长臂中的第1区3号带中的第2号亚带(19q13.2)上,有 ε2、ε3和ε4 三种不同的等位基因,其在人群中的携带率分别为10%~20%、60%和20%~30[70]。研究表明APOE ε4等位基因参与调节 β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)的生成,并且影响星形胶质细胞和神经元对 Aβ 的清除,从而影响 Aβ 的形成和沉积。同时 APOE ε4 基因不能有效地维持 tau 蛋白与微管蛋白连接的稳定性以及不能抑制 tau 蛋白的自身聚集,从而导致双螺旋纤维的形成[70]。不同 APOE 等位基因对 AD 发病风险的影响各不相同,其中 APOE ε4 等位基因携带者中 AD 的患病风险增加,平均发病年龄降低。研究显示携带一个 APOE ε4 等位基因的人群,其罹患 AD 的风险约是正常人的3.2倍,而携带有两个 APOE ε4 等位基因的人群,其罹患 AD 的风险是正常人的8~12倍[71]。同时携带APOE ε4 等位基因者与未携带者相比,其从轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)向AD的转化速度也明显加快[72]。
并非所有的AD患者都有家族史,然而如果一个个体的一级亲属中有人罹患 AD,其最终发展为 AD 的风险会增加10%~30%[74]。一项研究显示,如果一个家庭中有2名或2名以上的同胞(即兄弟姐妹)罹患 AD,其家庭成员发展为 AD 的风险是普通人群的3倍[75]。AD 的这种家族聚集性可能是遗传因素与环境因素共同作用的结果。来自瑞典双胞胎研究的结果显示,环境因素对AD发病的贡献并不低于遗传因素的作用[76]。2、目前国际上存在不少经过多中心随机对照的临床研究和队列研究得到的风险预测模型。(1)Reitz 等[77]建立了晚发型 AD(late onset Alzheimer's disease,LOAD)的风险预测模型(证据等级:Ⅰ级)。(2)Song 等[78]对认知正常的社区老年人建立了预测模型,基于包括整体健康水平、视力、听力等在内 19 项非传统危险因素组成的非传统风险因素衰弱指数(frailty index of nontraditional risk factors,FI⁃NTRF)的 AD 和全因痴呆发病风险(证据等级:Ⅲ级)。(3)Barnes 等[79]建立了从 MCI 向 AD 转化的风险预测模型(证据等级:Ⅲ级)。(4)基于芬兰的心血管、老化与痴呆队列研究(cardiovascular aging and dementia study cohort,CAIDE)编制的 CAIDE 痴呆风险评分[80],已在多个队列中得到验证,较广泛地用于预测痴呆风险(证据等级:Ⅰ级)。3、这些模型纳入的危险因素虽有不同,但都指出可控的危险因素是预防 AD 的关键[81](证据等级:Ⅰ级)。特别是中年时期即存在的危险因素较晚年时出现的危险因素对晚年的认知功能和脑结构的影响更大[82-83](证据等级:Ⅱ级),因此,需要早期识别并干预这些危险因素。
流行病学
1、流行病学资料显示,我国 AD 患病人数从 1990 年的 193 万增加到 2010 年的 569 万[84],据预测,2020 年我国 AD 患者约有 900 万,2050 年将达到 2100 万[85]。2、2013 年一项全国流行病学调查表明 65 岁以上人群中痴呆的患病率为 5.6%[86],结合多项调查表明 AD 约占痴呆的 60%[43,84],因此估计在我国 65 岁以上人群中 AD 患病率约在 3%到 4%之间。而且老年女性患病率约为男性的 2 倍[84,87]。3、2009 年国内调查显示在三甲医院神经内科门诊就诊的 AD 患者仅有约 30%接受抗痴呆治疗[88]。4、2017 年 AD 及其他痴呆患病人群的特异性死亡率为 0.35‰,全国平均减寿年数为 374 年/10 万人[89]。
治疗
表1 阿尔茨海默病预防:临床推荐意见 高血压管理 1、高血压是痴呆的重要危险因素之一,有效控制高血压,尤其是中年期高血压对痴呆有重要防治作用[90-92]。(1)降压治疗具有降低 AD 发病风险的作用[93](证据等级:Ⅰ 级)。(2)研究显示,使用降压药的人群痴呆患病风险降低了 12%,其中 AD 患病风险降低了 16%,这提示控制血压能有效降低认知功能障碍及痴呆发病率[94]。其中常用