急进性肾小球肾炎

急进性肾小球肾炎（Rapidly progressive glomerulonephritis，RPGN）是导致肾功能迅速丧失的常见原因之一，是一种临床和病理综合征；是用于描述以下内容的术语：

1、肾功能在很短的时间内（数天到数周）迅速丧失；

2、具有肾炎的尿检表现：蛋白尿、镜下或肉眼血尿、变形红细胞（red blood cells，RBC）、红细胞管型；

3、肾活检的组织病理学特征：肾小球内细胞新月体形成（这是在肾小球囊内、肾小球外的增生性细胞反应，因其呈新月体形状故称为新月体性肾小球肾炎）。

急进性肾小球肾炎根据组织病理学和免疫复合物沉积情况大致分为以下几类：

1、抗体线性沉积、抗肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）病：

它是针对通常存在于 GBM 和/或肺泡基底膜中抗原的循环抗体 IgG，特别是IV型胶原 α-3链的非胶原结构域。它约占所有弥漫性新月体肾小球肾炎（glomerulonephritis，GN）的10%至15%。它可以表现出以下特点之一：

（1）单纯新月体性肾小球肾炎（仅肾脏受累）

（2）或合并肺出血；肾小球肾炎合并肺出血称为Goodpasture综合征

（3）或伴有抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）阳性，有时也称为“双抗体疾病”或“双抗体阳性疾病”；在患者患有新月体性肾小球肾炎且ANCA和抗GBM抗体均呈阳性时,一些文献显示有10%至50%患有抗GBM病的患者可检测到ANCA（通常检测到的是髓过氧化物酶[myeloperoxidase，MPO]），并且多达10% ANCA阳性的患者也具有循环中的抗GBM 抗体。

2、免疫复合物颗粒状沉积：它可以是特发性的，也可以继发于以下情况：

（1）感染后肾小球肾炎，尤其是继发于链球菌感染后

（2）胶原血管病

（3）狼疮性肾炎

（4）过敏性紫癜——有免疫球蛋白A沉积和相关的系统性血管炎

（5）无血管炎的免疫球蛋白A肾病

（6）混合性冷球蛋白血症

（7）膜增生性肾小球肾炎

（8）纤维性肾小球肾炎

（9）特发性

3、寡免疫复合物型：几乎有 80%至90%的病例ANCA呈阳性。其包括：

（1）肉芽肿性多血管炎（Granulomatosis with polyangiitis，GPA），以前称为韦格纳肉芽肿

（2）显微镜下多血管炎（Microscopic polyangiitis，MPA）

（3）嗜酸性肉芽肿性多血管炎（Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA），变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss综合征）

（4）有多种药物与肾小球肾炎相关（引起肾脏局限性损伤或全身性损伤），包括：肼屈嗪、混有左旋咪唑的可卡因、丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑、别嘌醇、柳氮磺吡啶、米诺环素、青霉胺、利福平、氨基胍、索磷布韦、以及抗TNF-α治疗类风湿性关节炎和强直性脊柱炎相关药物等。

4、特发性寡免疫坏死性和新月体肾小球肾炎

抗 GBM 抗体阴性，ANCA 阴性，约占病例的5%至10%^1-2 。

1、急进性肾小球肾炎在世界范围内非常罕见。美国的发病率约为每年每100万人中有7例，而英国报告的发病率为每年每100万人中有2例。世界各地还有其他聚集性发病的报道，提示可能存在环境对发病机制的影响³。

2、急进性肾小球肾炎在白人人群中更为常见，据报道在亚洲人群中也有发病。这种疾病在非洲裔美国人中相对少见。

3、在大多数研究中，男女发病比例约为1:1。该疾病表现出与临床症状的平均年龄相关的双峰分布。在大多数病例系列中，发病的平均年龄在 30 岁左右，第二个发病的高峰年龄出现在 60多岁至70多岁。尽管该病在儿童人群中非常罕见，但2岁至92岁年龄组均有发病的报道^4-5。

4、不同病因导致的RPGN相关流行病学

（1）对于抗肾小球基底膜（GBM）病：占所有弥漫性新月体性肾小球肾炎的 10%至15%，发病率为每年每百万人0.5-0.9例，主要见于白人患者。男性发病率略高，男：女为3：2，发病年龄呈双峰分布，平均发病年龄在30岁左右，发病的第二个高峰年龄在60多岁至70多岁。

（2）免疫复合物沉积型肾小球肾炎占所有急进性肾小球肾炎病例的25%至30%。

（3）寡免疫复合物型：是最常见的新月体性肾小球肾炎类型，约占病例的65~70%，以白人患者为主，发病高峰年龄为60～85岁，多数患者的抗中性粒细胞胞浆抗体ANCA呈阳性。

5、RPGN 的死亡原因通常是ANCA 相关疾病累及肺部。年轻人群更容易出现肺部受累，但一旦开始进行免疫抑制治疗，感染便成为最常见的死亡原因。

6、在各种病例研究中，RPGN 是导致终末期肾病（end-stage kidney disease，ESKD）的一种非常罕见的原因¹，且RPGN引起的肾功能衰竭的发生率以及与之相关的发病率很高。

1、新月体性肾小球肾炎的主要特征是基底膜断裂，随后出现毛细血管外纤维蛋白沉淀，继而壁细胞增殖，肾小囊内的增生呈新月形。因此，命名为新月体性肾小球肾炎。

2、每种类型均以不同方式导致这一过程：

（1）在抗GBM病中，存在循环抗体；通常，IgG针对存在于GBM和/或肺泡基底膜中的抗原，特别是IV型胶原α-3链的非胶原结构域⁶。这些抗体会通过局部补体激活和多形核白细胞的趋化引起肾小球毛细血管壁损伤。也有不依赖于这种机制的T细胞的作用²。一些环境触发因素是形成这些抗体的诱发因素，如吸烟、接触烃类。此外，HLA-DR15增加罹患抗GBM病 的风险存在遗传相关性。

（2）另有10%到15%的病例与肾小球毛细血管丛中的免疫复合物沉积有关。其机制可能是在血液循环中形成免疫复合物并沉积在肾小球毛细血管丛中，也可能是在肾小球毛细血管壁原位形成这种免疫复合物。与免疫复合物形成相关的抗原多种多样，可以是外源性的（病毒/细菌），也可以是自体的（核抗原/肿瘤抗原）。免疫复合物介导的肾小球肾炎通常是由多系统疾病（狼疮）引起的，也可能是另一种原发性肾小球肾炎（膜性肾小球肾炎/C3肾小球肾炎）的并发症⁷。

（3）50%至80%的病例与抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）有关。ANCA 要么抗髓过氧化物酶 （myeloperoxidase，MPO）或蛋白酶3（proteinase 3，PR3） ，要么同时针对两者。当同时抗MPO并抗PR3时，通常提示药物诱导的发病机制。 ANCA 产生的确切机制尚不清楚，但很明显，自身抗体会激活中性粒细胞损伤肾小球毛细血管壁。主要通过替代途径激活局部和全身补体。细胞因子，包括肿瘤坏死因子α，也在发病机制中起重要作用。此外，还有抗纤溶酶原和纤溶酶原激活物自身抗体的产生，它们可以抑制纤维蛋白溶解，易导致纤维素样坏死和血栓形成 ⁸。

3、最终，壁层和脏层上皮细胞增生，纤维蛋白聚合，单核细胞/巨噬细胞和T细胞浸润，并有肌成纤维细胞从间质侵入，形成肾小球新月体。白细胞介素-1（IL-1）、TNF-α、巨噬细胞趋化蛋白-1（macrophage chemotactic protein-1，MCP-1）、巨噬细胞炎性因子（macrophage inflammatory factor，MIF）、肿瘤生长因子-β的产生在整个病程中均发挥作用。

RPGN 根据组织病理学和免疫复合物沉积情况大致分类如下：

1、抗体线性沉积。

2、免疫复合物颗粒状沉积。

3、寡免疫（无免疫复合物沉积）。

4、其他：还报道了一些混合存在或特发性的变异型¹。